• fibrosi polmonare idiopatica
• Nintedanib
• Pirfenidone

Introduzione: La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una pneumopatia infiltrativa diffusa fibrosante ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da un decorso cronico e progressivo, interessante soprattutto soggetti di età avanzata e di sesso maschile. E’ una patologia limitata ai polmoni ed è caratterizzata da un pattern istologico e/o radiologico “UIP (Usual Interstitial Pneumonia)”. Rappresenta la forma più frequente fra le interstiziopatie polmonari idiopatiche. L’IPF è una malattia a prognosi infausta con un andamento imprevedibile ed una sopravvivenza mediana dalla diagnosi di circa 2-5 anni se non trattata.
Esistono ad oggi due farmaci ad azione anti-fibrotica approvati per il trattamento di questa patologia:
il Pirfenidone, una piridina con effetti anti-infiammatori, anti-ossidanti ed anti-fibrotici; ed il Nintedanib, un inibitore delle tirosin-chinasi VEGFR, FGFR e PDGFR.

Scopo della tesi: L’obiettivo primario è stato la valutazione di:
• mortalità per tutte le cause nel periodo dello studio dalla diagnosi nei pazienti non trattati o dall’inizio della terapia nei trattati;
Obiettivi secondari dello studio sono stati la valutazione di:
• tempo alla prima riacutizzazione e tempo alla prima ospedalizzazione per cause respiratorie dalla diagnosi nei pazienti non trattati o dall’inizio della terapia nei trattati.
• frequenza e tipologia delle reazioni avverse dei farmaci.

Materiali e pazienti: Questo studio è il risultato di un’analisi osservazionale, retrospettiva, monocentrica ed in real life che ha coinvolto 212 pazienti con diagnosi di IPF seguiti presso la Pneumologia Universitaria dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana tra il 1° Febbraio 2006 ed il 12 Settembre 2022.
I pazienti sono stati divisi in tre gruppi: un gruppo di pazienti trattati con Pirfenidone, un gruppo di pazienti trattati con Nintedanib ed un gruppo di pazienti che non hanno assunto terapia anti-fibrotica. Sono stati valutati in tutti i pazienti la mortalità per tutte le cause nel periodo dello studio, il tempo alla prima riacutizzazione ed il tempo alla prima ospedalizzazione per cause respiratorie.
Nei soggetti trattati, infine, è stata analizzata la sicurezza di Pirfenidone e Nintedanib valutando l’incidenza e la tipologia di reazioni avverse e le eventuali riduzioni o sospensioni della terapia.

Risultati: L’analisi dei dati raccolti ha mostrato un impatto statisticamente significativo sulla sopravvivenza globale della terapia anti-fibrotica (Pirfenidone/Nintedanib) rispetto ai pazienti non trattati con alcun farmaco anti-fibrotico. La mediana di sopravvivenza nei pazienti che hanno assunto terapia anti-fibrotica con Pirfenidone è risultata di 62 mesi, 49 mesi per i trattati con Nintedanib e 30 mesi per i pazienti che non hanno assunto terapia anti-fibrotica.
E’ stato eseguito un confronto multiplo fra i vari gruppi:
- Il confronto tra Pirfenidone e Nintedanib non ha mostrato una differenza statisticamente significativa di efficacia sulla sopravvivenza (p= 0,090).
- Il trattamento con Pirfenidone ha mostrato, analizzato singolarmente, un impatto statisticamente significativo sulla sopravvivenza rispetto a nessun trattamento (p=0,001)
- Il trattamento con Nintedanib ha mostrato un trend, senza raggiungere la significatività statistica, nei confronti di nessun trattamento sulla sopravvivenza (p=0,061).
Sono state eseguite una serie di analisi per capire se ci potessero essere dei fattori confondenti che influivano su questa significatività.
L’analisi univariata ha mostrato un impatto statisticamente significativo sulla sopravvivenza delle seguenti variabili: il tipo di trattamento, l’hazard ratio (HR) medio tra l‘aver assunto Pirfenidone, Nintedanib o non essere stato trattato con alcun farmaco anti-fibrotico è risultato pari a 1.456, con una differenza statisticamente significativa tra i tre gruppi (p = 0.002); il sesso, con un effetto protettivo del sesso femminile (HR=0,420 p=0,002); la sospensione del trattamento farmacologico (HR=1,614 p=0,040); i valori di FVC e DLCO al basale (HR=0,974 per FVC e 0,958 per DLCO con p<0,001); il GAP score (HR=1,582 p<0,001) e l’ILD score (HR=1,054 p<0,001).
L’analisi della sopravvivenza è stata quindi aggiustata per i fattori di rischio al basale risultati statisticamente significativi mediante analisi multivariata. Essa ha confermato un impatto statisticamente significativo sulla sopravvivenza del trattamento anti-fibrotico rispetto a nessun trattamento, con una maggiore efficacia di Pirfenidone rispetto ai gruppi Nintendanib e nessun trattamento e di Nintedanib rispetto al gruppo nessun trattamento (HR 1,517 p=0,018). Inoltre, ha confermato la significatività statistica dei fattori sesso femminile (HR=0,159, p<0.001) e valore di ILD score al basale (HR=1,064 p<0.001), mostrando un trend ai limiti della significatività per i valori di DLCO al basale (p=0,064).
La durata media del follow-up è risultata essere di 39 mesi. Analizzando i tre gruppi è risultata una differenza statisticamente significativa in favore di Pirfenidone rispetto ai trattati con Nintedanib ed al gruppo di non trattati.
Durante il follow-up circa il 10,8% dei pazienti ha sviluppato tumore polmonare.
Nel nostro studio è stata registrata almeno una riacutizzazione respiratoria in 126 pazienti (59% del totale) durante il periodo di follow up, con evidenza di un effetto protettivo di Nintedanib nei confronti dello sviluppo di riacutizzazioni respiratorie in corso di malattia.
Non sono risultate differenze significative nei tre gruppi per quanto riguarda il tempo medio alla prima riacutizzazione ed il tasso di ospedalizzazione.
Il tempo medio alla prima ospedalizzazione è risultato di 38 mesi nei pazienti trattati con Pirfenidone mostrando una significatività statistica in favore del farmaco rispetto a Nintedanib ed a nessun trattamento.
Nei pazienti che hanno assunto terapia anti-fibrotica con Nintedanib si è assistito con frequenza significativamente maggiore ad eventi avversi di natura enterica e di tipo anoressia e/o calo ponderale con maggiore necessità di riduzione della posologia rispetto al gruppo di pazienti trattati con Pirfenidone (differenza statisticamente significativa). Il Pirfenidone ha invece avuto una quota significativamente maggiore di effetti collaterali di natura cutanea, effetti collaterali che il Nintedanib non ha causato in nessun paziente. Non è risultata una differenza statisticamente significativa tra i due farmaci per quanto concerne la necessità di sospensione della terapia anti-fibrotica che è stata sospesa nel 21% dei pazienti trattati con Pirfenidone e nel 25% dei pazienti del gruppo Nintedanib.

Conclusioni:
L’analisi della casistica dei pazienti afferenti al centro di Pisa tra il 1° Febbraio 2006 ed il 12 Settembre 2022 ha mostrato un’efficacia statisticamente significativa del trattamento anti-fibrotico (Pirfenidone/Nintedanib) nel prolungare la sopravvivenza globale nei pazienti affetti da IPF.
La correzione per i fattori di rischio al basale ha confermato come il sesso maschile ed un maggiore impegno polmonare alla Tc torace siano associati ad una ridotta sopravvivenza. Per quanto riguarda i valori di DLCO è risultata una tendenza, a conferma della sensibilità di questa metodica nella stadiazione della gravità del paziente affetto da IPF.
Non sono risultate differenze statisticamente significative di efficacia tra i due farmaci.
Il trattamento con Pirfenidone ha mostrato, analizzato singolarmente, un impatto significativo sulla sopravvivenza rispetto a nessun trattamento; la terapia con Nintedanib ha mostrato un trend, senza raggiungere la significatività statistica, nei confronti di nessun trattamento sulla sopravvivenza.
Per quanto riguarda i tassi di riacutizzazione di malattia è stata registrata una differenza statisticamente significativa nei tre gruppi: i pazienti trattati con Nintedanib hanno mostrato una ridotta frequenza di riacutizzazioni rispetto ai pazienti trattati con Pirfenidone ed ai pazienti non trattati.
Nella nostra analisi inoltre è risultata una differenza statisticamente significativa in favore di Pirfenidone rispetto agli altri due gruppi per quanto riguarda il tempo alla prima ospedalizzazione.
Per quanto concerne sia il tempo alla prima riacutizzazione che il rischio di ospedalizzazione per cause respiratorie non sono state evidenziate differenze significative nei tre gruppi analizzati. I farmaci sono risultati complessivamente ben tollerati: il Nintedanib ha portato con maggiore frequenza rispetto a Pirfenidone alla necessità di riduzione della posologia (differenza statisticamente significativa).
Il tasso di interruzione dei due farmaci è risultato simile a quello riportato in letteratura.