• nucleo indolico
• gruppo polare
• TSPO

La proteina traslocatrice (TSPO), denominata inizialmente “recettore periferico delle benzodiazepine” (PBR), è stata individuata come sito di legame periferico per il diazepam. Questa proteina è localizzata principalmente nei siti di contatto tra la membrana mitocondriale esterna e quella interna. Essa è strettamente associata ad alcune proteine per la formazione del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP). Il TSPO è coinvolto in una serie di processi biologici quali: trasporto del colesterolo, steroidogenesi, crescita e differenziazione cellulare, induzione dell’apoptosi e regolazione delle funzioni immunitarie. Il TSPO è largamente espresso a livello periferico (fegato, cuore, rene, polmone, sistema immunitario), mentre nel sistema nervoso centrale lo ritroviamo principalmente a livello delle cellule gliali e in alcuni neuroni.
Molti studi hanno riportato che l’espressione basale del TSPO è up-regolata in alcune neuropatologie quali gliomi e disordini neurodegenerativi (Malattia di Huntington e Alzheimer), in varie forme di danno cerebrale e neuroinfiammazione, nonché in una varietà di tumori. Sono stati invece riscontrati bassi livelli di TSPO nei disturbi d’ansia e d’umore.
I derivati N,N-dialchil-2-fenilindol-3-ilgliossilammidici sono stati studiati nel 2004 da Primofiore et al come analoghi conformazionalmente rigidi dei ligandi indoleacetammidici del TSPO, precedentemente proposti da Kozikowski. Questi composti hanno mostrato un’elevata affinità e selettività per il TSPO, con valori di Ki compresi nell’intervallo tra nanomolare e subnanomolare. Successivamente, Da Settimo et al (2008) e Barresi et al (2015) hanno studiato un gran numero di nuovi derivati indolici andando a definire il modello farmacoforico per l’interazione con la proteina target.
Lo scopo di questo lavoro di tesi è stato quello di sviluppare una piccola libreria di nuovi derivati 2-fenilindol-3-ilgliossilammidici che fossero caratterizzati da una maggiore idrofilicità rispetto ai composti già studiati. Infatti, uno degli aspetti più importanti nel processo di scoperta di un nuovo ligando/farmaco riguarda la solubilità dello stesso. Spesso, le proprietà molecolari necessarie per un’ottima attività farmacologica e biologica sono in contrasto con le proprietà chimico-fisiche quali la solubilità dello stesso.
Il progetto di questa tesi consiste nella sintesi e nella valutazione biologica di una serie di N,N-dialchil-2-fenilindol-3-ilgliossilammidi portanti un gruppo polare nella posizione 5 dell’anello indolico. Nello specifico, sono state sintetizzate ammidi simmetriche che portano catene alchiliche lineari sull'azoto ammidico (n-propile, n-esile) e un gruppo metilico sull’N1 indolico. Sono state poi introdotte differenti catene polari in posizione 5 del nucleo indolico: N,N-dimetil-amminoetilica, N,N-dietil-amminoetilica, N,N-dimetil-amminopropilica, idrossietilica e idrossipropilica.