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Tesi etd-10182016-100203


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
GENUARDO, CRISTINA
URN
etd-10182016-100203
Title
Effetto dell'estratto di rosmarino e di un suo componente diterpenico, il Carnosolo, sul grado di staminalità del glioblastoma multiforme umano.
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa Trincavelli, Maria Letizia
relatore Dott.ssa Giacomelli, Chiara
Parole chiave
  • estratto di rosmarino
  • Carnosolo
  • glioblastoma umano multiforme
  • cellule staminali
Data inizio appello
09/11/2016;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
09/11/2019
Riassunto analitico
Il glioblastoma multiforme (GBM) è una neoplasia estremamente aggressiva ed invasiva che colpisce il Sistema Nervoso Centrale (SNC) con un elevatissimo tasso di mortalità. Nonostante sia considerato un tumore raro, rappresenta comunque la forma più frequente di tumore celebrale con una sopravvivenza media che non supera 1-2 anni. Il trattamento del glioblastoma consiste in prima istanza nella rimozione chirurgica della massa tumorale; e successivamente cicli di radioterapia e chemioterapia (Temozolomide). Tuttavia, si assiste frequentemente alla comparsa di recidive dovute all’elevata resistenza del tumore sia alla radioterapia sia ai farmaci chemioterapici.<br>L’aggressività e l’elevata incidenza di recidive del GBM sono state imputate ad una particolare sotto popolazione cellulare di Cellule Staminali Cancerose (CSCs). In quanto cellule “stem-like” hanno le caratteristiche tipiche delle cellule staminali (elevato grado di proliferazione, capacità di auto-rigenerarsi (self-renewal)) e possono generare una massa tumorale avente la stessa eterogeneità di quella da cui derivano. In questa ottica risulta di particolare interesse lo sviluppo di un approccio terapeutico che abbia come bersaglio le CSC. Infatti, la scoperta di composti, capaci di indurre morte nelle cellule differenziate di GBM e allo stesso tempo di inibire/indurre apoptosi delle CSCs, comporterebbe un significativo avanzamento nella terapia anti-GBM con una sostanziale riduzione della comparsa di recidive.<br>Negli ultimi anni molti studi sono stati indirizzati all’analisi delle potenziali proprietà terapeutiche dei “phytochemicals”. Si tratta di composti di origine naturale presenti in frutta, verdura e altri alimenti vegetali, che pur non possedendo proprietà nutritive sono dotati di attività biologica. Il grande interesse verso questa classe di composti è legato sia alla possibilità di assumerli tramite la dieta, sia alla minore comparsa di effetti collaterali dovuta ad una più bassa tossicità verso le cellule sane. Le molteplici classi di composti che appartengono alla categoria dei phytochemicals, mostrano altrettante eterogenee proprietà benefiche: è stato dimostrato che questi derivati naturali posseggono proprietà antiossidanti, antiinfiammatorie, antivirali, neuro- immuno- e cardioprotettive e antitumorali verso vari tipi di tumore.<br>Recentemente, nei nostri laboratori è stata dimostrata l’attività anti-proliferativa su cellule differenziate di GBM di un componente dell’estratto di rosmarino, il carnosolo (CAR). Il Carnosolo è un diterpene contenuto in grandi quantità nell&#39;estratto di rosmarino (Rosmarinus Officinalis) ed in altre piante aromatiche della famiglia delle Lamiaceae, e ne sono state ampiamente dimostrate le proprietà antiossidanti, antiinfiammatorie, neuroprotettive, antiangiogeniche, antimetastatiche e antitumorali.<br>Lo scopo del presente lavoro di tesi è stato quello di valutare l’attività di controllo del CAR sul grado di staminalità del GBM utilizzando come modello le cellule U87MG. Il CAR è risultato capace di ridurre la velocità di formazione delle cellule staminali e la loro vitalità. La diminuzione della vitalità è stata correlata sia ad un blocco del ciclo cellulare sia all’induzione dell’apoptosi. Una delle principali caratteristiche della componente staminale che ne determina la loro aggressività è la capacità di self-renewal. CAR è risultato in grado di rallentare la velocità di replicazione delle CSC, e allo stesso tempo di ridurne la quota staminale. L’effetto del composto sulla deplezione della quota staminale delle CSC è stata ulteriormente dimostrata dalla sua capacità di diminuire l’espressione di alcuni geni (CD44, BMI1, Nanog, Oct4 e SOX2) responsabili delle proprietà staminali di queste cellule.<br>I fitocomplessi sono costituiti non solo da principi attivi, ovvero sostanze dotate di attività terapeutica evidente, ma anche da altre sostanze che ne modificano e coadiuvano l’attività. In questa ottica, la dimostrata attività del CAR è stata messa a confronto con l’effetto dell’estratto di rosmarino di cui il CAR è uno dei principali costituenti. Sempre utilizzando come modello cellule U87MG di glioblastoma umano è emerso che l’estratto, a parità di concentrazione di CAR, inibisce la proliferazione cellulare in maniera più marcata rispetto al componente singolo. La valutazione sulla componente staminale del GBM ha prodotto risultati simili. Il fitocomplesso è risultato più efficace nell’inibizione della proliferazione delle CSC. Inoltre, l’estratto ha mostrato la capacità di diminuire la rigenerazione (self-renewal) delle cellule staminali simile a quella evidenziata dal CAR.<br>Dai risultati ottenuti, si evince che il CAR è in grado di agire a vari livelli per ridurre la proliferazione del GBM e indurne la morte, rendendolo un ottimo candidato per un impiego terapeutico in associazione con i chemioterapici tradizionali. Inoltre, il fitocomplesso da cui deriva presenta, a parità di contenuto di CAR, un’azione anti-proliferativa maggiore, aprendo la strada a studi più approfonditi sulla composizione dell’estratto e sull’effetto della sua assunzione con la dieta come adiuvante alle terapie classiche. <br>Tenendo presente che molteplici fattori vanno a incidere sulla biosintesi dei principi attivi influenzando di fatto la composizione quali-quantitativa dei fitocomplessi, un impiego diretto degli estratti risulta difficoltoso mentre invece i composti da essi derivanti possono essere impiegati come validi lead per lo sviluppo e la sintesi di nuovi agenti terapeutici. Il mondo dei “phytochemicals” può essere quindi una valida risorsa e fonte di ispirazione per lo sviluppo di molecole che, agendo a vari livelli intracellulari, possono attaccare il tumore su vari fronti risultando più efficaci e meno tossiche.<br>
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