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Thesis etd-10172023-180016


Thesis type
Tesi di specializzazione (4 anni)
Author
PANELLI, DEBORAH
URN
etd-10172023-180016
Thesis title
Fatigue e infiammazione: studio longitudinale di parametri clinici e laboratoristici in una coorte di pazienti con Sclerosi Multipla di nuova diagnosi in terapia con Disease Modifying Therapies
Department
MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Course of study
NEUROLOGIA
Supervisors
relatore Prof.ssa Pasquali, Livia
relatore Prof. Siciliano, Gabriele
Keywords
  • fatigue
  • sclerosi multipla
  • stress ossidativo
  • citochine
  • infiammazione
Graduation session start date
07/11/2023
Availability
Withheld
Release date
07/11/2026
Summary
La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica autoimmune, caratterizzata da infiltrazione linfocitaria del sistema nervoso centrale (SNC) che determina infiammazione, demielinizzazione, gliosi e perdita assonale.
Le manifestazioni cliniche dipendono dalla localizzazione delle lesioni e possono includere disturbi sensitivi, motori, visivi, alterazioni della coordinazione, spasticità, fatigue, dolore e deficit cognitivi.
L'esordio di solito si verifica tra i 20 e i 40 anni di età, è la causa più comune di disabilità neurologica nei giovani adulti e colpisce le donne circa due volte più frequentemente degli uomini.
Vi è una crescente incidenza e prevalenza della SM sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo e la causa sottostante rimane incerta. La SM è infatti una malattia complessa e multifattoriale: ci sono molti geni che aumentano modestamente la suscettibilità alla malattia oltre a diversi fattori ambientali ben definiti, come la ridotta esposizione alla vitamina D, ai raggi ultravioletti B (UVB), l'infezione da virus di Epstein-Barr (EBV), l'obesità e il fumo.
La SM è tradizionalmente descritta come una malattia a due fasi, una più precoce caratterizzata da infiammazione e una più tardiva caratterizzata da neurodegenerazione e progressione di malattia. Categorizzata storicamente in 3 distinti fenotipi, un numero sempre crescente di studi sottolinea ad oggi come la SM debba essere considerata come un’unica entità clinica, un continuum, con il contributo di più processi patologici, che variano tra individui e nel tempo. L’apparente evoluzione verso un decorso progressivo riflette un parziale shift da un quadro predominato dal danno acuto localizzato, a un’infiammazione diffusa e cronica associata a neurodegenerazione e al fallimento dei meccanismi di compenso (rimielinizzazione e neuroplasticità). L’invecchiamento contribuisce inoltre a una maggior suscettibilità al danno del SNC e ad una minor capacità di recupero.
Negli anni la SM è stata inoltre storicamente classificata come una malattia autoimmune mediata dalle cellule T organo-specifiche, ma oggi il successo delle terapia dirette contro le cellule B sfida tale dogma.
La fatigue è uno dei sintomi più frequenti e disabilitanti nella SM. I meccanismi fisiopatogenetici alla base sono molteplici e ancora scarsamente conosciuti. Tra questi l’infiammazione periferica e centrale del SNC potrebbero avere un determinato ruolo, ed è stata quindi ipotizzata un’influenza delle Disease Modifying Therapies (DMTs), regolatori dei meccanismi disimmuni alla base della malattia, anche sui meccanismi patogenetici della fatigue stessa.
In questo studio prospettico sono stati inclusi 14 pazienti con nuova diagnosi di SMRR, di età compresa tra i 21 e i 57 anni, afferenti all’ Ambulatorio per la Malattie Demielinizzanti (Neurologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa), che hanno avviato DMT tra ottobre 2022 e luglio 2023.
Prima dell’avvio della terapia e dopo 3 mesi sono stati valutati parametri clinici quali fatigue (Fatigue Severity Scale, FSS e Modified Fatigue Impact Scale, MFIS), test del cammino (Six minutes walking test – 6MWT), sonnolenza diurna (Epworth Slepiness Scale, ESS), depressione (Hamilton rating scale for depression, HDRS) e laboratoristici (citochine quali IL-10, IL-6, TNF-α e markers di stress ossidativo ovvero Advanced oxidation protein products - AOPP, Ferric reducing ability of plasma – FRAP, glutatione totale rappresentato dal dosaggio dei tioli plasmatici - GSH/SH). Per un sottogruppo di 9 pazienti è stato possibile il follow-up anche a 6 mesi. La compilazione dello score EDSS (Expanded disability status scale) per valutare la disabilità è stata eseguita al basale e per il sottogruppo dei 9 pazienti a 6 mesi.
Per quanto riguarda l’analisi statistica i dati categorici sono stati descritti con la frequenza assoluta e percentuale, quelli continui con la media e la deviazione standard. Le misure ripetute dei vari test clinici e laboratoristici (al basale e dopo tre mesi dall’inizio della terapia) sono state analizzate con il t-test per dati appaiati; quelle al basale, dopo tre mesi e dopo sei mesi dall’inizio della terapia sono state analizzate con l’ANOVA per misure ripetute. È stata inoltre effettuata l’analisi di correlazione di Pearson tra variabili Delta (percentuale) e il t-test per campioni indipendenti tra la variazione Hamilton punteggio resa categorica e le variabili Delta percentuale espressione della fatica. La significatività è stata fissata a 0,05 e tutte le analisi sono state eseguite con la tecnologia SPSS v.28.
Dopo tre mesi di DMT sono emersi una riduzione significativa dei punteggi della MFIS nel valore totale e nel dominio fisico, con un trend in miglioramento anche nel domino cognitivo e nel test del cammino. Per quanto riguarda i parametri laboratoristici le variazioni statisticamente significative a tre mesi sono state una riduzione di IL-10 e un aumento del livello di TNF-α e di GSH/SH.
Non sono state evidenziate correlazioni significative tra le scale della fatigue e quelle relative ai disturbi del sonno e dell’umore, configurando la fatigue percepita dalla nostra popolazione come fatigue primaria. Non sono emerse inoltre correlazioni statisticamente significative tra le scale della fatigue e i parametri laboratoristici indagati.
Stratificando i pazienti per tipologia di DMT, nel sottogruppo in terapia con farmaci ad alta efficacia, rispetto a quello in terapia con farmaci a moderata efficacia, sono stati riportati una riduzione significativa dei punteggi MFIS totale, dominio fisico e di IL-10.
Per i 9 pazienti per cui è stato effettuato follow-up a 6 mesi sono emersi una riduzione significativa del punteggio MFIS fisico e un significativo incremento dei livelli di TNF-α e GSH/SH. Degno di nota anche il trend in miglioramento, seppur non statisticamente significativo, in termini di disabilità a 6 mesi del punteggio EDSS.
I nostri risultati hanno messo quindi in evidenza un miglioramento significativo sulla percezione della fatigue, soprattutto nella sua componente fisica, dopo tre mesi di DMT. I markers plasmatici indagati non sono risultati essere correlabili né all’ efficacia terapeutica né alla fatigue stessa, potendo comunque suggerire un’azione positiva di tali farmaci anche sui meccanismi di danno ossidativo.
Nonostante il piccolo campione in esame e il relativo bias selettivo, i nostri risultati sembrano in parte confermati anche nel follow-up a 6 mesi su un sottogruppo di 9 pazienti, per i quali è emerso anche un trend in miglioramento della disabilità a seguito della terapia di fondo.
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