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Thesis etd-10172023-111733


Thesis type
Tesi di specializzazione (4 anni)
Author
MARCHETTI, ELIO
URN
etd-10172023-111733
Thesis title
Il ruolo dell'Arginasi-2 nel carcinoma papillare tiroideo associato all'obesità
Department
PATOLOGIA CHIRURGICA, MEDICA, MOLECOLARE E DELL'AREA CRITICA
Course of study
ANATOMIA PATOLOGICA
Supervisors
relatore Prof.ssa Ugolini, Clara
correlatore Dott. Giannini, Riccardo
Keywords
  • thyroid
  • papillary carcinoma
  • obesity
  • immunometabolism
  • arginase
  • tiroide
  • obesità
  • microambiente tumorale
  • immunometabolismo
  • arginasi
  • carcinoma papillare
  • tumor microenvironment
Graduation session start date
03/11/2023
Availability
Withheld
Release date
03/11/2093
Summary
Il carcinoma papillare tiroideo è la più frequente neoplasia maligna del sistema endocrino e la sua incidenza è in continua crescita negli ultimi decenni, di pari passo con quella dell'obesità, che sempre più evidenze indicano essere un fattore di rischio per lo sviluppo delle patologie neoplastiche. Il legame tra obesità e carcinoma tiroideo non è ancora noto nel dettaglio ma gli elementi chiave sembrano essere lo stato subinfiammatorio cronico tipico dell'obeso, che porta alla disregolazione del sistema immunitario, ed il microambiente tumorale, dato dall’insieme di cellule infiammatorie e molecole che circondano e compenetrano il tumore, condizionandone la crescita e l’andamento e rappresentando un potenziale bersaglio per future strategie terapeutiche.
Uno dei più promettenti componenti del microambiente tumorale è l’arginasi-2, l’enzima che catalizza l’idrolisi dell’arginina in ornitina ed urea, che è indotta nell’obesità e che sempre più evidenze indicano essere coinvolta nella genesi di numerose patologie cardiovascolari, neurodegenerative e neoplastiche, ad esempio a livello del polmone e del pancreas.
In questo studio viene valutato il profilo di espressione genica del sistema immunitario nel microambiente tumorale del carcinoma papillare tiroideo, la più frequente neoplasia maligna della tiroide, in pazienti stratificati in base all'indice di massa corporea (BMI), il principale indice biometrico per la definizione dell’obesità. A tal fine, a partire da una serie iniziale di oltre 1000 pazienti operati per carcinoma papillare tiroideo presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, sono stati selezionati i preparati istologici di una serie di 36 pazienti su cui è stata effettuata l'analisi dei profili di espressione di oltre 700 geni immuno-correlati. I pazienti selezionati sono stati suddivisi sulla base del BMI in quattro categorie: sottopeso, normopeso, sovrappeso ed obesi, e la categoria del normopeso è stata considerata come categoria di riferimento del livello di espressione genica. I risultati osservati indicano che il microambiente tumorale del carcinoma papillare tiroideo non sembra fortemente influenzato dal BMI; tuttavia, abbiamo riscontrato una significativa sovraregolazione dell'arginasi-2 nella categoria degli obesi. I risultati dell'analisi molecolare relativi all’espressione genica dell’arginasi-2 sono stati quindi ulteriormente testati mediante indagine immunoistochimica sugli stessi preparati. Inoltre, 16 campioni di tessuto tiroideo non affetto da carcinoma papillare e stratificati sulla base del BMI sono stati utilizzati per valutare e verificare il livello di espressione basale di arginasi-2. Per il confronto è stata valutata l’intensità di espressione dell’enzima tramite il calcolo di un h-score.
La maggiore espressione di arginasi-2 in relazione all'aumento del BMI è stata confermata dall'immunoistochimica. In particolare, l’analisi immunoistochimica ha confermato la sovraespressione di arginasi-2 nei pazienti obesi affetti da carcinoma papillare tiroideo.
Tali risultati, sebbene in forma preliminare, suggeriscono che l’arginasi-2 possa svolgere un ruolo nell’immunometabolismo del carcinoma papillare tiroideo.

Papillary thyroid carcinoma is the most frequent malignant neoplasm of the endocrine system and its incidence has continuously grown in recent decades, in step with that of obesity, which more and more evidence indicates is a risk factor for the development of neoplastic pathologies. The link between obesity and thyroid cancer is not yet known in detail but the key elements appear to be the chronic subinflammatory state typical of the obese, which leads to dysregulation of the immune system, and the tumor microenvironment, given by the set of inflammatory cells and molecules which surround and interpenetrate the tumor, influencing its growth and progress and representing a potential target for future therapeutic strategies.
One of the most promising components of the tumor microenvironment is arginase-2, the enzyme that catalyzes the hydrolysis of arginine into ornithine and urea, which is induced in obesity and which increasingly evidence indicates is involved in the genesis of numerous cardiovascular, neurodegenerative and neoplastic diseases, for example in lung and pancreas.
This study evaluates the gene expression profile of the immune system in the tumor microenvironment of papillary thyroid carcinoma, the most frequent malignant neoplasm of the thyroid, in patients stratified based on body mass index (BMI), the main biometric index for definition of obesity. To this end, starting from an initial series of over 1000 patients operated on for papillary thyroid carcinoma at the Pisa University Hospital, the histological preparations of a series of 36 patients were selected, on which the analysis of the expression profiles of over 700 immune-related genes was carried out. The selected patients were divided on the basis of BMI into four categories: underweight, normal weight, overweight and obese, and the normal weight category was considered as the reference category of the gene expression level. The observed results indicate that the tumor microenvironment of papillary thyroid carcinoma does not appear to be strongly influenced by BMI; however, we found significant upregulation of arginase-2 in the obese category. The results of the molecular analysis relating to arginase-2 gene expression were then further tested by immunohistochemical investigation on the same preparations. Furthermore, 16 samples of thyroid tissue not affected by papillary carcinoma and stratified on the basis of BMI were used to evaluate and verify the basal expression level of arginase-2. For comparison, the intensity of expression of the enzyme was evaluated by calculating an h-score.
The increased expression of arginase-2 in relation to increased BMI was confirmed by immunohistochemistry. In particular, immunohistochemical analysis confirmed the overexpression of arginase-2 in obese patients affected by papillary thyroid carcinoma.
These results, although preliminary, suggest that arginase-2 may play a role in the immunometabolism of papillary thyroid carcinoma.
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