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Tesi etd-10172019-094155


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
CHIAVACCI, SILVIA
URN
etd-10172019-094155
Title
L'accumulo enterico di alfa-sinucleina, segni di infiammazione intestinale e alterazioni della barriera epiteliale intestinale precedono l'insorgenza della neurodegenerazione centrale in un modello animale transgenico di malattia di Parkinson
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Supervisors
relatore Dott.ssa Pellegrini, Carolina
relatore Dott. Fornai, Matteo
correlatore Dott.ssa D'Antongiovanni, Vanessa
Parole chiave
  • inflammosoma
  • infiammazione intestinale
  • Caco2
  • barriera epiteliale intestinale
  • alfa-sinucleina
  • malattia di Parkinson
  • THP1
Data inizio appello
06/11/2019;
Consultabilità
Secretata d'ufficio
Data di rilascio
06/11/2089
Riassunto analitico
Disturbi gastrointestinali nella malattia di Parkinson (MP) si verificano nell’80% dei pazienti, spesso prima dello sviluppo dei tipici sintomi motori. Studi scientifici hanno suggerito che l’accumulo di α-sinucleina (αS) nei neuroni mienterici, disbiosi intestinale, risposte infiammatorie enteriche ed alterazioni della barriera epiteliale intestinale, contribuiscono alle disfunzioni motorie intestinali in pazienti con MP. Lo scopo della tesi è stato quello di investigare una correlazione tra questi eventi in topi transgenici di MP presintomatici, in cui non si riscontra un coinvolgimento neuronale centrale. Nei tessuti di colon distale di tali animali è stato valutato l’accumulo di αS, i livelli di interleuchina-1β (IL-1β) e l’espressione della zonulina-1 (ZO-1). I risultati hanno mostrato un accumulo significativo di αS, alti livelli di IL-1β e una riduzione dell’espressione di ZO-1. In seguito, per caratterizzare i meccanismi molecolari alla base di questi eventi sono state utilizzate linee cellulari di monociti (THP-1) e cellule epiteliali intestinali (Caco-2). I risultati della presente tesi hanno mostrato che un accumulo di αS determina l’attivazione dell’inflammosoma NLRP3 che, attraverso il rilascio di IL-1β, induce alterazioni della barriera epiteliale intestinale sin dagli stadi precoci della MP. Tali eventi determinano alterazioni motorie intestinali e allo stesso tempo potrebbero contribuire, attraverso l’asse intestino-cervello, alla neurodegenerazione centrale.

Gastrointestinal dysfunctions in Parkinson's disease (PD) occur up to 80% of patients, often before typical motor symptoms. Several studies suggest that the accumulation of α-synuclein (αS) in myenteric neurons, gut dysbiosis, enteric inflammatory responses and impaired intestinal epithelial barrier contribute to intestinal motor dysfunctions in PD patients. The aim of this thesis was to investigate a correlation between these events in presymptomatic PD transgenic mice, before the onset of central neurodegeneration. In the distal colon tissues of PD animals the accumulation of αS, interleukin-1β levels (IL-1β) and the expression of zonulin-1 (ZO-1) was assessed. The results showed a significant accumulation of αS, increased IL-1β levels and a decrease in ZO-1expression. Cell lines of monocytes (THP-1) and intestinal epithelial cells (Caco-2) were used to characterize the molecular mechanisms underlying these events. The results of the present thesis show that an accumulation of αS determines the activation of the NLRP3 inflammasome which, through the release of IL-1β, induces alterations of the intestinal epithelial barrier since the earliest stages of PD before the onset of brain pathology. These events could contribute to intestinal motor dysfunctions and, through the gut-brain ascending, axis, contribute to central neurodegeneration.
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