• Behçet's syndrome
• caratteristiche cliniche
• clinical features
• epidemiologia
• epidemiology
• sindrome di Behçet

La sindrome di Behçet (SB) rappresenta un disordine autoinfiammatorio multifattoriale caratterizzato da una clinica eterogenea e una notevole variabilità geografica. Infatti, nonostante presenti una diffusione globale, la SB è particolarmente prevalente tra i paesi della via dell'Antica Seta. La prevalenza più alta riportata proviene da uno studio condotto in Giordania, con una prevalenza stimata intorno ai 600 casi per 100.000 abitanti, seguita da uno studio turco (420 casi per 100.000 abitanti), mentre una frequenza più bassa è stata individuata nel resto del mondo, soprattutto nei paesi occidentali. In merito alle manifestazioni cliniche, il Giappone detiene la più alta frequenza di coinvolgimento gastrointestinale. Allo stesso modo, il fenomeno della patergia mostra una diversa performance in base all'origine etnica, con una sensibilità e specificità più altra nel Medio Oriente e molto più bassa in Occidente. La SB diverge anche tra diverse sottopopolazioni di pazienti. Per esempio, risulta più severa in pazienti giovani di sesso maschile, i quali mostrano una più alta mortalità principalmente dovuta all'impegno vascolare e del sistema nervoso centrale. La malattia oculare con conseguenze debilitanti anche in termini di calo dell'acuità visiva, d'altro canto, si rende responsabile di una notevole morbidità, soprattutto nei pazienti giovani di sesso maschile. Pertanto, tra i maggiori fattori capaci di determinare diverse espressioni cliniche si annoverano le differenze di genere, la provenienza geografica nonché il background genetico. Da queste considerazioni nasce la necessità di caratterizzare le possibili espressioni cliniche al fine di identificare potenziali cluster fenotipici che potrebbero essere supportati da diversi meccanismi patogenetici. L'individuazione di questi cluster è da ritenersi come conditio sine qua non per la realizzazione della medicina personalizzata e per la ricerca dell'approccio terapeutico più mirato con l'obiettivo ultimo di indurre la remissione, migliorare la qualità di vita del paziente e prevenire il danno d'organo.
Lo scopo del lavoro era quello di analizzare la caratteristiche demografiche e cliniche di una coorte di pazienti affetti da SB sistematicamente seguiti in 3 centri di riferimento in Italia e individuare potenziali associazioni tra le diverse manifestazioni. A tal fine, tra le diverse tecniche statistiche, è stata impiegata anche un'analisi fattoriale volta ad identificare specifici fenotipi sotto il profilo clinico. La cartelle mediche di 396 pazienti (218 femmine, 178 maschi; rapporto femmine/maschi=1.22/1) sono state retrospettivamente analizzate. L’età media all’esordio risultava pari a 30.00 ± 18.75 anni. Le manifestazioni mucocutanee rappresentavano i segni più frequenti sia all’esordio che durante il decorso della malattia, seguiti dall’infiammazione intraoculare. L’eritema nodoso (p=0.007), l’artrite/artralagie (p=0.0115), e l’interessamento del sistema nervoso centrale (SNC) (p=0.014) erano significativamente più frequenti nei pazienti di sesso femminile, mentre il sesso maschile si associava con un età media all’esordio significativamente inferiore (p=0.031), una più alta frequenza di lesioni pseudofollicolari, e uveite (p=0.00134 and p<0.0001 rispettivamente), in particolare uveite posteriore e panuveite (p<0.0001). Per quanto concerne l’eventuale associazione tra la diverse manifestazioni cliniche, le ulcere genitali erano negativamente associate con l’uveite (p<0.0001) e con il coinvolgimento vascolare (p<0.0001). Altre associazioni negative sono state individuate tra l’uveite e il coinvolgimento gastrointestinale (p=0.008), pseudofollicolite e segni del SNC (p=0.031), impegno vascolare ed eritema nodoso (p=0.013). All’analisi di regressione logistica, il sesso maschile e le ulcere genitali erano rispettivamente associate ad un alto (OR 2.199 [1.397-3.461], p<0.001) e basso rischio (OR 0.157 [0-090-0.273], p<0.0001) di sviluppare coinvolgimento d’organo maggiore. In riferimento all’analisi fattoriale, tre componenti, corrispondenti ad una varianza cumulativa del 67% dell’intero campione, mostravano coefficienti pari o superiori a 1 secondo il criterio di Kaiser. Il fattore 1 era rappresentato dall’associazione di aftosi bipolare (coesistenza di aftosi orale e genitale), eritema nodoso e pseudofollicolite; il fattore 2 individuava l’uveite come elemento isolato; il fattore 3 era rappresentato dall’artrite, associata in maniera inversa con le lesioni papulo-pustolose. I tre fattori presentavano coefficienti pari a 1.86, 1.58 e 1.21, rispettivamente.
I risultati hanno mostrato che la malattia esordisce prevalentemente nella seconda e terza decade di vita e risulta più severa nei maschi, mentre i pazienti che presentano impegno mucocutenao, soprattutto aftosi genitale, sono meno predisposti a sviluppare impegno d’organo maggiore. La SB sembra presentare diversi cluster tra i quali spiccano il subset mucocutaneo e quello oculare. Questo studio offre un quadro dettagliato della SB in Italia e rappresenta un ulteriore tentativo di comprendere l’eterogeneità di questa patologia. La nostra coorte era caratterizzata da un’ampia varietà di manifestazioni cliniche e dal coinvolgimento multiplo di diversi sistemi e apparati, che richiedeva un approccio multidisciplinare. I casi critici e più complessi che si presentavano con impegno d’organo maggiore richiedono un’equipe dedicata, composta da un oftalmologo, un neurologo e un gastroenterologo specializzati, volta ad ottimizzare la definizione del coinvolgimento d’organo e le relative strategie terapeutiche. Risultati diversi, alcuni in linea e altri in contrasto con la letteratura medica disponibile, confermano l’estrema variabilità clinica di questa sindrome. Una migliore comprensione dell’epidemiologia della SB consentirà verosimilmente una più ragionevole gestione delle risorse e auspicabilmente stimolerà una ricerca espressamente orientata a decifrare gli enigmi ancora irrisolti della fisiopatologia della SB.

Behçet’s syndrome (BS) is a polygenic autoinflammatory disorder characterized by a protean clinical spectrum and a marked variability across diferent geographic areas. Indeed, despite having a worldwide distribution, BS is particularly prevalent among the ancient “Silk Route” populations. The highest prevalence of BS has recently been reported in Jordan with an estimated prevalence of 660 per 100.000, followed by Turkey (420 cases per 100.000 adults), while a lower frequency has been detected in the rest of the world, especially in Western countries. With regard to clinical manifestations, the highest frequency of gastrointestinal involvement has been reported in Japan. Similarly, pathergy reaction has been variably reported according to the ethnic origin with higher sensitivity and specifcity in Middle East countries and much lower in the Western world. BS also difers between certain subgroups of patients. For instance, it is believed to be more severe among young male patients, who display a higher mortality, mainly due to major vessel disease and CNS involvement. Ocular disease, on the other hand, accounts for the highest morbidity, leading to one of the most debilitating outcomes, especially in young males. Therefore, among variables able to influence BS clinical expression, gender, ethnic origin and genetic background seem to be the most important ones. Altogether, the abovemention considerations set the stage for the search of potential disease subsets that could highlight different pathogenetic mechanisms as their cause. Detection of these subsets may represent the conditio sine qua non for a personalized medicine that will hopefully guide a targeted therapeutic approach with the ultimate goal of inducing disease remissione, improve patients' quality of life and prevent irreversible organ damage.
The main aim of this study was to analyze demographic and clinical features of a cohort of BS patients diagnosed in three tertiary referral centers in Italy and detect potential associations between the diferent manifestations. In this regard, amonng several statistical techniques, a factor analysis was used to detect potential disease clusters. Medical records of 396 patients (218 females, 178 males) were retrospectively analyzed. Mean age at onset was 30.00 ± 18.75 years with a female-to-male ratio of 1.22:1. Mucocutaneous features were the most frequent starting manifestations of BS, followed by eye infammation. Erythema nodosum (p=0.007), arthritis/arthralgias (p=0.0115), and central nervous system (CNS) signs (p=0.014) were signifcantly over-represented in female patients, whereas male gender was associated with lower mean age at onset (p=0.031), higher frequency of pseudofollicular lesions, and uveitis (p=0.00134 and p<0.0001 respectively), particularly for posterior segment involvement and panuveitis (p<0.0001). Regarding the association between disease features, genital ulcers were negatively associated with uveitis (p<0.0001) and vascular involvement (p<0.0001). Other negative associations were detected between uveitis and gastrointestinal involvement (p=0.008), pseudofolliculitis and CNS signs (p=0.031), vascular involvement (p=0.002) and erythema nodosum (p=0.013). Logistic regression identifed male gender and genital ulcers, respectively, with a higher (OR 2.199 [1.397–3.461], p<0.001) and lower risk (OR 0.157 [0.090–0.273], p<0.0001) of developing major organ involvement. With regard to factor analysis, three components had eigenvalues over Kaiser’s criterion of 1 and in combination explained 67% of the variance. Factor 1 represented the association of bipolar aphthosis with erythema nodosum as well as pseudofolliculitis. Factor 2 detected uveitis as a distinct feature and Factor 3 was represented by arthritis, which was negatively associated with papulopustular lesions with eigenvalues equal to 1.86, 1.58 and 1.21, respectively.
Our evaluations found that the disease had started mostly in the second and third decade with most severe features in the male gender, and that patients presenting with mucocutaneous manifestations were less prone to develop major organ involvement. Additionally, BS appears to display several clinical subsets, with the mucocutaneous and the ocular one being the most prominent. This study ofers a detailed picture of BS in Italy and represents a further efort in the struggle of understanding BS eterogeneity. Our cohort was characterized by a wide variety of clinical manifestations and several multiple system involvement, demanding a multidisciplinary approach. Critical and more complicated cases presenting with major organ involvement require a specifc teamwork with a dedicated ophthalmologist, neurologist and gastroenterologist for a better and optimized treatment approach. Diferent fndings, some in line and others in contrast with the available medical literature, reinforce the notion of an extreme clinical variability of this syndrome. A better understanding of BS epidemiology will probably allow a fair resource administration and possibly stimulate a specifcally oriented research to decipher the “scrolls” of BS pathophysiology.