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Thesis etd-10162012-181740


Thesis type
Tesi di specializzazione
Author
MENICAGLI, MICHELE
URN
etd-10162012-181740
Thesis title
CARATTERIZZAZIONE BIOMOLECOLARE DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA
Department
MEDICINA E CHIRURGIA
Course of study
PATOLOGIA CLINICA
Supervisors
relatore Prof. Naccarato, Antonio Giuseppe
Keywords
  • carcinoma
  • mammella
Graduation session start date
09/11/2012
Availability
Full
Summary
Il carcinoma della mammella rimane ad oggi la principale causa di morte per cancro nelle donne nonostante i notevoli progressi ottenuti sia nella diagnosi che nella terapia. Nonostante lo studio dei profili di espressione genica, che ha contribuito ad identificare le alterazioni molecolari caratteristiche dei tumori umani, abbia fornito la maggior parte dei nuovi bio-marcatori con possibili applicazioni nell’ambito diagnostico, di sviluppo di nuovi farmaci e di nuove terapie mirate, non ha ancora elucidato in modo esaustivo tutti i meccanismi all’origine dei tumori, incluso il tumore della mammella. Questo suggerisce come il processo di tumorigenesi possa avvenire attraverso meccanismi nuovi non ancora del tutto caratterizzati.
Il tumore della mammella è una malattia eterogenea caratterizzata da un ampio spettro di variabilità cliniche, patologiche e molecolari che può rendere conto delle diverse risposte alle terapie. Per molti anni la pratica clinica è stata guidata dai risultati delle metanalisi e da una classificazione esclusivamente morfologica del carcinoma della mammella.
Le pazienti affette da carcinoma mammario HER2 positivo hanno in genere una peggiore prognosi e un andamento della malattia maggiormente aggressivo rispetto alle pazienti i cui tumori non esprimono la proteina di membrana. Attualmente il trattamento con trastuzumab, in associazione con la chemioterapia, rappresenta il trattamento standard di prima linea nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico che iperesprime HER2. Tuttavia il 40% delle pazienti con diagnosi di tumore metastatico HER2 positivo, trattate con trastuzumab, non presenta alcun beneficio per lo sviluppo di una resistenza primaria o secondaria al farmaco. Lapatinib in associazione alla capecitabina rappresenterebbe una valida opzione terapeutica nel caso di resistenza a trastuzumab. Ad oggi sono stati individuati diversi determinanti molecolari che sembrano essere implicati nei meccanismi di resistenza al trastuzumab, sebbene nessuno sia stato ancora validato nella pratica clinica. Analisi precliniche e retrospettive hanno dimostrato come la forma recettoriale tronca di HER2, la perdita di espressione di PTEN e lo stato mutazionale di PI3K/AKT risultino essere associate ad una resistenza al trastuzumab.
Ricerche di “gene espression profiling” hanno permesso di individuare alcuni sottogruppi molecolari di carcinoma della mammella con implicazioni clinico-prognostiche e terapeutiche. In particolari i tumori tripli negativi rappresentano un tipo particolarmente aggressivo di carcinoma della mammella, tipicamente caratterizzato da una prognosi infausta. Queste neoplasie rappresentano il 15-20% di tutti i tumori della mammella e si distinguono in quanto a differenza delle forme più comuni non esprimono il recettore per gli estrogeni, per il progesterone e non presentano amplificazione del gene codificante per il fattore di crescita epidermico. La loro crescita è pertanto guidata da meccanismi molecolari distinti e per questo sono resistenti ai trattamenti standard. Questi tumori sono caratterizzati da un’estrema variabilità genotipica e presentano un carattere fortemente evolutivo legato principalmente ad una forte instabilità del loro genoma. L’unica arma oggi a disposizione per questo tipo di tumori rimane la chemioterapia. Numerosi target terapeutici stanno emergendo come potenziali opzioni nel trattamento di questo gruppo di neoplasie fra cui inibitori di EGFFR, PARP-inibitori, inibitori di c-KIT ed inibitori della via di segnale PI3K/AKT.
Recentemente una nuova classe di molecole di RNA non codificanti, noti come microRNA (miRNA), capaci di regolare l’espressione genica attraverso il legame con sequenze regolatorie (3’UTR) su mRNA, è stata associata a diverse malattie umane incluso il tumore della mammella. Un crescente numero di evidenze sperimentali ha mostrato come i miRNA abbiano un ruolo causale nel processo di tumorigenesi, agendo come una nuova classe di oncogeni od oncosoppressori. Dopo le iniziali osservazioni dell’associazione fra miRNA e tumori umani, questo campo di ricerca sta crescendo incredibilmente. Attualmente si sta cercando di elucidare i meccanismi molecolari in cui i miRNA sono coinvolti e di validare il loro potenziale ruolo sia come bio-marcatori che come strumenti o bersagli di terapie innovative. Tra i miRNA potenzialmente rilevanti nel carcinoma della mammella è stato identificato miR-205 capace di interferire con la proliferazione cellulare mediata dai recettori della famiglia HER ed in grado di aumentare la responsività al trattamento con inibitori tirosin-chinasici (TKI). I miRNA potrebbero fornire informazioni biologiche necessarie per spiegare il comportamento dei tumori triplo negativi e rappresentare un possibile strumento o bersaglio per la terapia specifica.
Pertanto la caratterizzazione genotipica dei tumori della mammella è indispensabile per comprendere i meccanismi biologici che ne guidano la crescita e che determinano la risposta ai trattamenti. Tale procedura si rende ancora più necessaria per i tumori tripli negativi per i quali gli approcci terapeutici standard si rivelano spesso inefficaci e altre strategie devono essere sviluppate e sperimentate.

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