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Thesis etd-10142021-212718


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
FAVARO, FRANCESCA
URN
etd-10142021-212718
Thesis title
Progettazione e sintesi di nuove molecole a nucleo benzoimidazotriazinico come inibitori dell'aldeide deidrogenasi
Department
FARMACIA
Course of study
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
relatore Dott. Petrarolo, Giovanni
Keywords
  • glioblastoma
  • enzimi
  • aldh
  • inibizione enzimatica
Graduation session start date
03/11/2021
Availability
None
Summary
Lo scopo della mia tesi è stato la progettazione e la sintesi di nuovi composti eterociclici come inibitori delle aldeide deidrogenasi (ALDH), una famiglia di enzimi che recentemente si è imposta come promettente bersaglio farmacologico per il trattamento di alcune forme di tumore.
La superfamiglia delle ALDH comprende 19 diverse isoforme dell’enzima aldeide deidrogenasi, suddivise in famiglie e sottofamiglie che condividono rispettivamente il 40% ed il 60% di sequenza amminoacidica. Sono enzimi NAD(P)-dipendenti deputati all’ossidazione di aldeidi esogene ed endogene ai corrispondenti acidi carbossilici e CoA esteri (Alnouti Y. e Klaassen C., 2007). Mostrano quindi un ruolo detossificante per l’organismo, in quanto le aldeidi che si formano dai diversi processi fisiologici sono dannose per l’organismo. La maggior parte delle ALDH esibiscono comunque
funzioni multiple, ad esempio è noto che ALDH2, ALDH3A1 e ALDH4A1 catalizzano l’idrolisi di esteri, suggerendo che le ALDH potrebbero avere più di una funzione catalitica (Vasiliou V. e Nebert D., 2005). Le ALDH si trovano in diversi compartimenti cellulari, tra cui il citosol, il mitocondrio, il reticolo endoplasmatico ed il nucleo, e sono espresse nella più alta concentrazione a livello del fegato, seguito da reni, cuore, muscolo scheletrico, utero e cervello (Koppaka V. et al, 2012). Diversi studi individuano le ALDH, e soprattutto la sottofamiglia 1A, come biomarcatore per il cancro, in quanto sono enzimi altamente espressi nelle cellule staminali tumorali e contribuiscono ad aumentarne la resistenza ai farmaci e a promuoverne l'auto-rinnovamento, la crescita clonogenica e la nascita stessa del tumore (Gelardi E. et al, 2021).
Sulla base di quanto detto sono state dunque progettate e sintetizzate molecole inibitrici per tali enzimi, in particolare per l’isoforma 1A3, con l’intento di avere un nuovo approccio per il trattamento di alcune forme di tumore come il glioblastoma, il cancro al seno o al polmone. Partendo dalla daidzina, molecola naturale che possiede attività inibitoria per le ALDH ed in particolare per la famiglia ALDH1, ed eliminandone la porzione glicosidica, sono state progettate nuove molecole con l’intento di migliorare la potenza dell’inibizione e la selettività d’azione verso le varie isoforme. Inizialmente è stato identificato l’anello imidazo[1,2-a]piridinico come primo nucleo eterociclico essenziale per l’ottenimento dei nuovi inibitori. Al nucleo sono state aggiunte aree planari, aromatiche e lipofile in posizioni due, sei (Cheng P. et al, 2016) e otto (Quattrini L. et al, 2020), che sono state successivamente sostituite variamente per aumentare l’attività e la selettività dei composti verso l’isoforma 1A3. In seguito, l’attenzione si è rivolta verso altri nuclei eterociclici, scelti perché capaci di sommare, in linea di principio, le caratteristiche farmacoforiche degli inibitori di ALDH descritti dalla letteratura.
In particolare, l’attività sperimentale oggetto di questa tesi di laurea è stata dedicata alla progettazione e sintesi di derivati a nucleo 2,10-didrobenzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazino-3,4-dione, variamente sostituito nelle posizioni 2 e 10, con lo scopo di realizzare nuove molecole per l’inibizione dei suddetti enzimi.
Bibliografia
• Alnouti Y. e Klaassen C. (2007). Tissue Distribution, Ontogeny, and Regulation of Aldehyde
Dehydrogenase (Aldh) Enzymes mRNA by Prototypical Microsomal Enzyme Inducers in Mice.
Toxicol Sci, 101(1), 51-64.
• Cheng P. et al (2016). FOXD1–ALDH1A3 Signaling Is a Determinant for the Self-Renewal and
Tumorigenicity of Mesenchymal Glioma Stem Cells. Cancer Res, 76(24), 7219-30.
• Gelardi E. et al (2021) A Selective Competitive Inhibitor of Aldehyde Dehydrogenase 1A3 Hinders
Cancer Cell Growth, Invasiveness and Stemness In Vitro. Cancers 2021, 13, 356.
• Koppaka V., et al (2012) Aldehyde Dehydrogenase Inhibitors: a Comprehensive Review of the
Pharmacology, Mechanism of Action, Substrate Specificity, and Clinical Application. Pharmacol Rev
64, 520-539.
• Quattrini L. et al (2020). Progress in the Field of Aldehyde Dehydrogenase Inhibitors: Novel
Imidazo[1,2-a]pyridines against the 1A Family. ACS Me. Chem Lett, 11, 963-970.
• Vasiliou V. e. Nebert D. (2005). Analysis and update of the human aldehyde dehydrogenase (ALDH)
gene family. Human Genom, 2(2), 138-143.
File