• apoptosi
• attività antiproliferativa.
• mitocondrio
• N
• N-dialchil-2-fenilindol-3-ilgliossilammidi
• oro
• selenoenzima
• Tioredossina reduttasi
• TSPO

Il TSPO è una proteina traslocatrice di 18KDa presente sulla membrana plasmatica esterna mitocondriale, in grado di formare un complesso multimerico (“mitochondrial permeability transition pore” (MPTP)) con il canale ionico voltaggio dipendente (VDAC, 32 KDa, trasportatore di ADP e ATP), che si trova sulla membrana esterna e con il trasportatore del nucleotide adenosina (ANT, 30 KDa), localizzato sulla membrana interna del mitocondrio. Essendo una proteina traslocatrice, il TSPO prende parte a numerose funzioni mitocondriali, tra cui il passaggio di molecole attraverso la membrana mitocondriale (primo fra tutte, il colesterolo).
La Tioredossina reduttasi è una flavo-proteina omodimerica essenziale nella regolazione dell’omeostasi redox cellulare; infatti, grazie alla presenza del residuo amminoacidico selenocisteinico presente sul suo sito attivo enzimatico, catalizza in modo NAPDH-dipendente la riduzione sia della proteina Tioredossina (substrato naturale), sia di numerose altre molecole proteiche aventi gruppi disolfurici, selenocisteine o seleno-gruppi.
L’obiettivo di questo progetto di tesi è stato lo sviluppo di bioconiugati costituiti da una porzione organica in grado di legare il TSPO funzionalizzata con un gruppo tiolico in grado di coordinare una unità [AuPEt3]+ in qualità di farmacoforo capace di inibire specifici enzimi cellulari -in particolare mitocondriali- determinando attività antitumorale. Infatti, questi bioconiugati, sono potenzialmente caratterizzati da elevata affinità per il TSPO, risultando quindi capaci di “targeting” selettivo verso il mitocondrio.
Il frammento [AuPEt3]+ è quindi rilasciato a livello della membrana mitocondriale dalla molecola PIGA, fungendo così da inibitore dell’enzima Tioredossina reduttasi, enzima chiave nella regolazione di numerose funzioni cellulari, compresa l’omeostasi redox. L’inibizione di questo enzima, sovraespresso in numerose tipologie di tumore, induce una complessa sequenza di eventi a cascata che culminano nell’induzione del processo di morte cellulare programmata (apoptosi).
La progettazione di tali composti si è basata sulla struttura generale di una classe di ligandi altamente affini e selettivi al TSPO sviluppati dal gruppo di ricerca presso il quale è stato svolto il presente progetto di tesi, i derivati 2-fenilindol-3-ilgliossilammidici (PIGA). In particolare, sono stati selezionati due ligandi, i quali sono stati funzionalizzati con un gruppo tiolico in grado di creare un legame di coordinazione molto stabile con l’Au (I).
Sulla base della fattibilità sintetica e delle SAR relative al TSPO per i derivati PIGA, la posizione 5 del nucleo indolico è stata selezionata come quella più adatta per tale modifica.