• molecular genetics
• gonadectomia
• gonadal removal
• genetica molecolare
• CAIS
• bone health
• salute ossea; CAIS

I disordini (o differenze) della differenziazione sessuale (DSD) con cariotipo 46, XY sono condizioni cliniche rare caratterizzate dalla presenza di gonadi disgenetiche o maschili (testicoli) in persone con un fenotipo femminile o con vari gradi di ambiguità dei genitali interni e/o esterni. Nell'ambito dei 46,XY DSD, la sindrome da insensibilità agli androgeni (Androgen Insensitivity Syndrome o AIS) rappresenta una delle condizioni più frequenti pur avendo una prevalenza stimata di circa 1: 20.000 - 1: 100.000 nati/anno con cariotipo 46,XY
Scopo della tesi. Analizzare l’assetto genico in rapporto alle mutazioni del gene AR, il motivo di presentazione clinica, lo stato minerale osseo confrontando diverse metodiche densitometriche, lo status dell'asse riproduttivo compresa l'eventuale esecuzione di un intervento di rimozione delle gonadi, la gestione terapeutica in un ampio gruppo di persone con Sindrome da Insensibilità Completa agli Androgeni (CAIS) seguite presso l’UO Pediatria Universitaria, Dipartimento Materno-Infantile, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP) negli anni 2000-2020 e presso l’UO Ginecologia e Ostetricia, Policlinico S.Orsola-Malpighi, Università di Bologna.
Risultati. La diagnosi di CAIS è stata formulata in 72 pazienti. L'età media al sospetto clinico e l'età media alla diagnosi genetica sono risultate rispettivamente pari a 13,1 ± 6,7 anni e 24,9 ± 13,6 anni (ritardo di diagnosi molecolare pari a 12,3 ± 11,4 anni).
Sono state individuate 72 mutazioni del gene AR: tra esse il 65,1% sono risultate mutazioni puntiformi; il 12,15% inserzioni o delezioni; il 12,15% mutazioni da alterato splicing del RNA; il 7,6% delezioni complete o parziali del gene e il 3% rare delezioni complete del gene AR. L'amenorrea primaria è stata la principale causa di consultazione (25/53; 47,2%). L'ernia inguinale bilaterale è stata riscontrata in oltre 32% del campione (17/53), in 13,2% (7/53) la diagnosi è stata sospettata per un'anamnesi familiare positiva; una discordanza genotipo/fenotipo in diagnosi prenatale è avvenuta per tre delle pazienti (5,7%); in una paziente (1,9%) la diagnosi è stata sospettata per la presenza di massa inguinale all'ecografia addominale.
Le caratteristiche auxologiche delle donne con CAIS oggetto di questo studio sono sovrapponibili alla popolazione femminile di riferimento ad eccezione di BMI e peso che sono risultati superiori nel sottogruppo con gonadi in sede e nelle donne CAIS gonadectomizzate dopo i 14 anni di età. La densità minerale ossea è risultata ridotta sia per i valori di riferimento di sesso femminile, sia per quello maschile con maggiore compromissione dei distretti lombare e femorale soprattutto nel gruppo delle donne CAIS gonadectomizzate precocemente.



Disorders (or differences) of sexual differentiation (DSD) with 46, XY karyotype are rare clinical conditions characterized by the presence of dysgenetic or male gonads (testes) in persons with a female phenotype or with varying degrees of ambiguity of the internal genitals and / or external. Among the 46, XY DSDs, the Androgen Insensitivity Syndrome (AIS) represents one of the most frequent conditions despite having an estimated prevalence of about 1: 20,000 - 1: 100,000 births / year with 46, XY karyotype
The aim: Analyze mutations of the AR gene, the reason for clinical presentation, the bone mineral status by comparing different densitometric methods, the status of the reproductive axis including the possible execution of a gonad removal, therapeutic management in a large group of females with Complete Androgen Insensitivity Syndrome (CAIS) followed at the University Pediatrics Unit, Maternal-Infantile Department, Pisa University Hospital (AOUP) in the years 2000-2020 and at the Gynecology and Obstetrics Unit , S. Orsola-Malpighi Polyclinic, University of Bologna.
Results. The diagnosis of CAIS was made in 72 patients. The mean age at clinical suspicion and mean age at genetic diagnosis were respectively 13.1 ± 6.7 years and 24.9 ± 13.6 years (molecular delay of diagnosis equal to 12.3 ± 11, 4 years).
72 mutations of the AR gene were identified: among them 65.1% were point mutations; 12.15% insertions or deletions; 12.15% mutations due to impaired RNA splicing; 7.6% complete or partial deletions of the gene and 3% rare complete deletions of the AR gene. Primary amenorrhea was the main cause of consultation (25/53; 47.2%); bilateral inguinal hernia was found in over 32% of the sample (17/53), in 13.2% (7/53) the diagnosis was suspected due to a positive family history; a genotype / phenotype mismatch in prenatal diagnosis occurred for three of the patients (5.7%); in one patient (1.9%) the diagnosis was suspected due to the presence of inguinal mass on abdominal ultrasound.
The auxological characteristics of the women with CAIS of this study are comparable to the reference female population with the exception of BMI and weight which were higher in the subgroup with intact gonads and in CAIS women gonadectomized after 14 years of age. Bone mineral density was reduced for both female and male reference values ​​with greater compromise of the lumbar and femoral districts especially in the group of early gonadectomized CAIS women.