• disfunzione endoteliale
• polifenoli
• resveratrolo
• stress ossidativo
• vascular inflammation

La scoperta che l’endotelio, in passato definito come semplice tessuto di rivestimento, sia un vero e proprio organo con funzioni vitali, ha portato la ricerca scientifica ad indagare il ruolo di molteplici fattori nella compromissione della normale attività endoteliale ed i pathways cellulari potenzialmente coinvolti nel processo che porta ad una condizione patologica definita “disfunzione endoteliale”, associata a malattie non solo cardiovascolari (le quali ad oggi rappresentano la prima causa di morte nei paesi industrializzati come l’Italia) ma anche neurodegenerative.
Tra i pathways maggiormente coinvolti vi è certamente quello delle sirtuine. Nel sistema cardiovascolare, l’isoforma SIRT1 gioca un ruolo cruciale nella regolazione della funzionalità endoteliale e la ridotta espressione/attività di SIRT1 sembra essere responsabile dell’invecchiamento cellulare e della disfunzione endoteliale. Pertanto, particolare interesse è stato rivolto negli ultimi anni ai potenziali attivatori di SIRT1, al fine di individuare nuove strategie per prevenire la disfunzione endoteliale che caratterizza le più comuni patologie cardiovascolari. Tra gli attivatori di origine naturale emerge resveratrolo, un derivato polifenolico che è particolarmente abbondante in numerose fonti alimentari, tra cui uva e cacao. Resveratrolo, infatti, ha dimostrato di possedere un’attività antiossidante e antinfiammatoria SIRT1-mediata sia in vitro che in vivo. Tuttavia, la peculiare struttura chimica del composto, ricca di gruppi ossidrilici liberi, ne limita l’utilizzo in terapia. Resveratrolo, infatti, subisce un forte metabolismo di primo passaggio epatico e mostra una ridotta biodisponibilità per via orale. Per questo motivo, la ricerca scientifica è attualmente rivolta da un lato alla progettazione di nuove formulazioni tecnologiche volte a proteggere la molecola del resveratrolo e veicolarla direttamente al sito bersaglio, dall’altro all’inserimento di modifiche sulla struttura stessa di resveratrolo, garantendo una maggiore biodisponibilità e cercando, al contempo, di mantenere l’attività SIRT1-mediata.
L’obiettivo di questa tesi è stato quello di valutare l’attività di alcuni derivati del resveratrolo sintetizzati nel Laboratorio di Chimica Farmaceutica della Professoressa Susanna Nencetti, potenzialmente associati ad una migliore biodisponibilità orale rispetto al resveratrolo stesso.
In particolar modo, in seguito ad analisi computazionali eseguite dal Prof. Simone Brogi del Laboratorio di Farmacologia del Prof. Calderone, sono stati selezionati dodici derivati potenzialmente in grado di attivare l’enzima isolato SIRT1. Questi composti sono poi stati testati sull’enzima isolato tramite l’uso di un kit enzimatico ed il più promettente, RFU-23, è stato poi utilizzato per esperimenti su cellule endoteliali di vena ombelicale umana (HUVEC).
In un primo momento è stata valutata l’attività antiossidante di RFU-23, paragonandola a quella del composto di riferimento resveratrolo. Dopo aver individuato la concentrazione più efficace per entrambi i composti, è stato indagato il possibile ruolo delle sirtuine negli effetti ossidanti di RFU-23 e resveratrolo.