• Attivatori Anidrasi Carbonica
• Tellurio

L’Alzheimer è una malattia neurodegenerativa che si caratterizza per la progressiva disfunzione e perdita della popolazione neuronale, conducendo a un deterioramento delle facoltà cognitive e della memoria. L’anidrasi carbonica (CA) è un metallo- enzima che catalizza la conversione dell’anidride carbonica a ione bicarbonato, con conseguente rilascio di un protone. Il sito attivo delle alfa-CAs è costituito dallo ione Zn (II), coordinato da tre residui di istidina e da una molecola di acqua. La specie cataliticamente attiva delle CAs è una specie metallica idrossilata che agisce come nucleofilo sulla molecola di CO2 situata in una tasca idrofobica nelle sue vicinanze e porta alla formazione di bicarbonato legato allo zinco. Poi lo ione bicarbonato viene spiazzato da un’altra molecola d’acqua e liberato in soluzione ripristinando la forma inattiva dell’enzima.
In condizioni fisiologiche, grazie al gruppo imidazolico basico dell’His64 si ha il trasferimento protonico che porta all’ottenimento dello stato attivo dell’enzima.
Recentemente, è stato osservato che l’attivazione delle CAs può rappresentare un possibile approccio terapeutico per il trattamento del morbo di Alzheimer, grazie a un potenziamento dell’attività sinaptica con conseguente miglioramento dell’apprendimento e della memoria spaziale.
Il gruppo di ricerca presso il quale è stata svolta questa tesi ha recentemente sviluppato una classe di derivati indolici, capaci di attivare le anidrasi carboniche con potenza nell’ordine del micromolare e con un promettente profilo di selettività verso l'isoforma citosolica associata al cervello hCA VII. In questo contesto, nel presente studio, il derivato più promettente di questa classe, in termini di efficacia e selettività, è stato selezionato per lo sviluppo di un derivato contenente il gruppo tricloro (diossietilene-O,O′) tellurato, ovvero l’unità corrispondente al farmaco a base di tellurio (IV) noto come AS101. La sintesi di tale complesso è stata effettuata partendo da una modifica sulla posizione tre dello scaffold centrale indolico. Questa porzione è stata scelta poiché non coinvolta nelle interazioni utili all’attivazioni delle CAs. In questo modo il composto sintetizzato unisce l’attività sull’anidrasi carbonica a quella antinfiammatoria e antiossidante tipica di AS101, in modo tale da potenziare il possibile utilizzo nel trattamento della patologia neurodegenerativa.