• Attivatori Anidrasi Carbonica

Le malattie neurodegenerative sono un gruppo eterogeneo di patologie del Sistema Nervoso Centrale (SNC) contraddistinte da una lenta, progressiva ed irreversibile perdita di neuroni. In particolare, la malattia di Alzheimer (AD) è una patologia caratterizzata da deficit di memoria fino alla perdita delle capacità di ragionamento e di giudizio.
Le Anidrasi Carboniche (CAs) sono una superfamiglia di metallo-enzimi capaci di convertire la molecola di anidride carbonica in bicarbonato con il rilascio di un protone. Esistono diverse famiglie genetiche codificanti ed in particolare nei vertebrati ritroviamo le α-CAs. Il loro sito attivo è caratterizzato dalla presenza dello ione Zinco(II) coordinato con tre residui di istidina e una molecola d’acqua nella forma inattiva dell’enzima, che per perdita di un protone, si trasforma nella specie attiva ed idrossilata. Quest’ultima agisce da potente nucleofilo nei confronti della CO2 situata in una tasca idrofobica adiacente e la trasforma in ione bicarbonato che rimane coordinato allo Zinco(II). Successivamente, l’ingresso di una nuova molecola d’acqua spiazza lo ione bicarbonato dal sito attivo e lo libera in soluzione ripristinando la forma inattiva dell’enzima. In condizioni fisiologiche, il trasferimento protonico dalla molecola d’acqua all’ambiente circostante avviene grazie al nucleo imidazolico basico dell’His64 (shuttle protonico).
Recenti studi hanno dimostrato che l’attivazione dell’Anidrasi Carbonica potrebbe rappresentare un possibile trattamento per il Morbo di Alzheimer e altre patologie neurodegenerative, caratterizzate dalla riduzione della memoria e dei processi cognitivi, favorendo un aumento delle sinapsi.
Lo scopo di questa tesi è volto alla sintesi di attivatori delle CAs, composti caratterizzati da un gruppo protonabile basico in grado di comportarsi da shuttle protonici aggiuntivi nei confronti dell’His64.
In particolare, sono stati sintetizzati composti aventi come scaffold centrale il nucleo indolico, variamente sostituito in posizione 1 e 3 ed aventi in posizione 5 una catena alchilamminoalchilica quale gruppo basico necessario all’attivazione dell’enzima.