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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-10132020-150836


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM5
Autore
VANNI, ELEONORA
URN
etd-10132020-150836
Titolo
PROGETTAZIONE E SINTESI DI NUOVI DERIVATI A NUCLEO IMIDAZOPIRIDINICO COME INIBITORI DELL'ENZIMA ALDEIDE DEIDROGENASI E POTENZIALI AGENTI ANTITUMORALI
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Relatori
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
correlatore Dott. Petrarolo, Giovanni
Parole chiave
  • aldehyde dehydrogenase
  • aldeide deidrogenasi
  • inhibitors
  • inibitori
  • nucleo imidazopiridinico
Data inizio appello
04/11/2020
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
04/11/2090
Riassunto
Nel mio lavoro di tesi sperimentale mi sono dedicata allo studio dell’enzima aldeide deidrogenasi e alla progettazione e alla sintesi di nuovi inibitori di questo enzima. L’ALDH comprende 19 isoforme enzimatiche che catalizzano l’ossidazione di aldeidi esogene ed endogene nel corrispondente acido carbossilico in una reazione NAD(P)+ dipendente.
Alcune attività dell’aldeide deidrogenasi sono: l’ossidazione dell’acetaldeide, quindi, il metabolismo degli alcoli; la protezione dalle specie reattive dell’ossigeno, infatti, l’ALDH metabolizza le aldeidi che si formano in seguito allo stress ossidativo; la biosintesi dell’acido retinoico. Quest’ultimo comprende l’acido retinoico tutto-trans (ATRA), il 9-cis acido retinoico e il 13-cis acido retinoico; la sua biosintesi è catalizzata in particolare dalla sottofamiglia ALDH1A e, quindi, dalle isoforme ALDH1A1, 1A2 e 1A3. L’acido retinoico regola la trascrizione di numerosi geni target, ha quindi effetti proliferativi che promuovono la crescita tumorale. L’ALDH1A, infatti, è molto espressa a livello delle cellule staminali tumorali (CSC) che sono cellule che hanno la capacità di auto-rinnovarsi, proliferare e differenziarsi. L’ALDH viene, così, usata come marker per identificare questo tipo di cellule. Considerato il coinvolgimento dell’aldeide deidrogenasi in vari tipi di cancro, si è pensato alla sua inibizione come possibile approccio terapeutico.
Partendo dal composto naturale Daidzina, è stato ottenuto il primo composto a nucleo imidazo[1,2-a]piridinico, il GA11, attivo come inibitore di ALDH1A. Questa molecola si lega all’entrata del sito catalitico dell’ALDH1A3, impedendo parzialmente l’ingresso del substrato, tuttavia non stabilisce interazioni specifiche con residui aminoacidici chiave del sito catalitico dell’enzima. Per questo motivo, l’anello fenilico nella posizione 6 del nucleo è stato spostato nella posizione 8, in modo da ottenere derivati 2,8-difenil sostituiti che riescano ad arrivare più in profondità nel tunnel catalitico coordinando direttamente la cisteina catalitica.
Si è pensato poi di sintetizzare composti a struttura 2,6,8-trifenil-imidazo[1,2-a]piridinica, che sono l’oggetto della mia tesi sperimentale, in modo che, grazie al fenile in 6, si possano legare all’entrata del tunnel catalitico impedendo al substrato di entrare e, grazie al fenile in 8, possano proiettarsi in profondità nel tunnel verso la cisteina catalitica.

In my experimental thesis work, I dedicated myself to the study of the aldehyde dehydrogenase enzyme and to the design and synthesis of new inhibitors of this enzyme. ALDH includes 19 enzymatic isoforms that catalyze the oxidation of exogenous and endogenous aldehydes in the corresponding carboxylic acid in a NAD (P) + dependent reaction.
Some of the activities of aldehyde dehydrogenase are: the oxidation of acetaldehyde, therefore, the metabolism of alcohols; protection from reactive oxygen species, in fact, ALDH metabolizes the aldehydes that are formed as a result of oxidative stress; the biosynthesis of retinoic acid. The latter includes all-trans retinoic acid (ATRA), 9-cis retinoic acid and 13-cis retinoic acid; its biosynthesis is catalyzed in particular by the subfamily ALDH1A and, therefore, by the isoforms ALDH1A1, 1A2 and 1A3. Retinoic acid regulates the transcription of numerous target genes, so it has proliferative effects that promote tumor growth. In fact, ALDH1A is highly expressed at the level of cancer stem cells (CSCs) which are cells that have the ability to self-renew, proliferate and differentiate. ALDH is thus used as a marker to identify this type of cell. Considering the involvement of aldehyde dehydrogenase in various types of cancer, its inhibition was considered as a possible therapeutic approach.
Starting from the natural compound Daidzina, the first compound with an imidazo [1,2-a] pyridine nucleus that was obtained is GA11, active as an inhibitor of ALDH1A. This molecule binds to the entrance of the catalytic site of ALDH1A3, partially preventing the entry of the substrate, however it does not establish specific interactions with key amino acid residues of the catalytic site of the enzyme. For this reason, the phenyl ring in position 6 of the nucleus has been moved to position 8, in order to obtain substituted 2,8-diphenyl derivatives that are able to reach deeper into the catalytic tunnel by directly coordinating the catalytic cysteine.
It was then thought to synthesize compounds with a 2,6,8-triphenyl-imidazo [1,2-a] pyridine structure, which are the object of my experimental thesis, so that, thanks to phenyl in 6, they can be bound at the entrance of the catalytic tunnel preventing the substrate from entering and, thanks to the phenyl in 8, they can project deep into the tunnel towards the catalytic cysteine.
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