• bioisosteri
• bioisosters
• ecdisteroidi
• ecdysteroids
• flavonoidi
• flavonoids
• piridopirimidone
• pyrido-[1‚2-a]-pyrimidine-4-one
• pyridopyrimidone
• sarcopenia

La sarcopenia è una sindrome multifattoriale caratterizzata, in particolare modo, da una progressiva e generalizzata perdita di massa e forza muscolare. Infiammazione sistemica, alti livelli di glucocorticoidi, aumento della disfunzionalità mitocondriale, invecchiamento delle piastre terminali dei motoneuroni, eccessiva apoptosi, riduzione della produzione di ossido nitrico, bassi livelli di androgeni e riduzione dell’attività delle cellule satellite e di altre cellule staminali, tra gli altri, sono tutti determinanti nell'evolversi della problematica. Ad oggi non esiste ancora un trattamento ed una metodologia definita e sicura per la cura della sarcopenia: tipicamente si è soliti associare degli accorgimenti fisici ed alimentari, nei casi in cui ciò è possibile, ad altri prettamente farmacologici basati prevalentemente su sostanze sicure ed efficaci nel mantenere ed aumentare la quota di tessuto muscolare, come per esempio il testosterone. Attualmente sono numerose le sostanze in fase di sperimentazione clinica e ancora di più i campi di ricerca volti ad individuare e sviluppare una terapia mirata a trattare in modo il più specifico possibile la sarcopenia e altre problematiche correlate, come varie forme di distrofia ed atrofia muscolare. Nello specifico, questa tesi si è concentrata in particolare modo su due target estremamente rilevanti per la fisiopatologia della sarcopenia: l’enzima AMPK ed il recettore degli estrogeni Eβ. Questi due target sono stati poi correlati ad altrettante classi di sostanze naturali alle quali ci si è ispirati per la progettazione e la sintesi delle nuove molecole presentate in questa tesi. Le due classi suddette comprendono i flavonoidi, attivatori dell’enzima AMPK, caratterizzati strutturalmente parlando da un nucleo di 4H-chromen-4-one, e gli ecdidsteroidi, agonisti del recettore Eβ, caratterizzati da una struttura molto simile a quella degli steroidi umani endogeni ma con delle fondamentali differenze strutturali che li rendono molto interessanti per il nostro scopo ultimo. Da un punto di vista sperimentale, il mio lavoro di tesi si è focalizzato quindi sulla progettazione e sintesi di bioisosteri azotati a nucleo piridopirimidonico derivanti concettualmente da queste due classi di molecole naturali sopracitate. Il lavoro di sintesi è iniziato nello specifico con la realizzazione di derivati 2- fenilpiridopirimidonici ai quali sono stati poi progressivamente aggiunte, da un punto di vista sintetico, porzioni feniliche, metossiliche e idrossiliche.

Sarcopenia is a multifactorial syndrome characterized, in particular, by a progressive and generalized loss of muscle mass and strength. Systemic inflammation, high glucocorticoid levels, increased mitochondrial dysfunction, aging of motor neuron endplates, excessive apoptosis, decreased nitric oxide production, low androgen levels, and decreased activity of satellite and other stem cells, among others, they are all decisive in the evolution of the problem. To date there is still no defined and safe treatment and methodology for the treatment of sarcopenia: typically it is customary to associate physical and dietary precautions, in cases where this is possible, with other purely pharmacological based mainly on safe substances and effective in maintaining and increasing the amount of muscle tissue, such as testosterone. Currently there are many substances in clinical trials and even more research fields aimed to identify and develope a therapy aimed to treat sarcopenia and other related problems as specifically as possible, such as various forms of dystrophy and muscle atrophy. Specifically, this thesis focused in particular on two extremely relevant targets for the pathophysiology of sarcopenia: the AMPK enzyme and the Eβ estrogen receptor. These two targets were then correlated to as many classes of natural substances which inspired us for the design and synthesis of the new molecules presented in this thesis. The two aforementioned classes include flavonoids, activators of the AMPK enzyme, structurally characterized by a nucleus of 4H-chromen-4-one, and ecdysteroids, agonists of the Eβ receptor, characterized by a structure very similar to that of endogenous human steroids, but with fundamental structural differences that make them very interesting for our ultimate purpose. Experimentally, my thesis work therefore focused on the design and synthesis of nitrogenous bioisosters with a pyridopyrimidone nucleus conceptually deriving from these two classes of natural molecules mentioned above. The synthesis work began specifically with the creation of 2-phenylpyridopyrimidonic derivatives to which phenyl, methoxy and hydroxyl portions were then progressively added synthetically.