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• urolitine
• autofagia
• multi-target
• neurodegenerazione
• malattie neurodegenerative

Le malattie neurodegenerative (NDDs) sono un insieme di patologie caratterizzate dalla perdita lenta e progressiva della funzione neuronale in determinate aree del sistema nervoso. Questo tipo di patologie insorge prevalentemente in età avanzata e con l’aumento costante dell’aspettativa di vita nella popolazione sono diventate sempre più frequenti, con un impatto sociale sempre maggiore. Le NDDs causano deficit importanti a livello cognitivo, motorio e comportamentale; quelle più comuni sono la malattia di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD), la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la sclerosi multipla (MS), e la corea di Hungtinton (HD). Si manifestano con sintomi diversi, poiché la neurodegenerazione avviene in aree diverse del sistema nervoso, ma sono state individuate diverse caratteristiche fisiopatologiche e biomolecolari comuni. I processi patologici che caratterizzano queste forme di demenza sono la neuroinfiammazione, l’alterazione della proteostasi cellulare, lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale, l’alterazione dell’omeostasi dei metalli e l’alterazione del processo autofagico.
L’autofagia è un meccanismo fondamentale per il mantenimento dell’omeostasi cellulare in quanto permette di degradare e rimuovere elementi al suo interno, sia in condizioni fisiologiche per riciclare componenti non più necessari e ricavarne energia, sia in condizioni di stress per eliminare componenti danneggiati. Si tratta di un processo dinamico che avviene in più fasi. La prima fase è quella di iniziazione, in cui si ha la formazione di una porzione di membrana a doppio strato, detta fagoforo, che inizia ad inglobare il substrato bersaglio all’interno del citoplasma. Poi si ha l’allungamento dei margini del fagoforo e la sua chiusura a formare una vescicola a doppia membrana con all’interno il materiale da degradare (autofagosoma). Successivamente, l’autofagosoma si fonde con il lisosoma formando l’autolisosoma, all’interno del quale il substrato viene degradato da parte degli enzimi idrolitici lisosomiali, attivi a pH molto bassi. Questo processo può avvenire in maniera casuale nel citoplasma oppure può essere selettivo e quindi portare alla degradazione di specifici organelli danneggiati, attraverso specifici recettori autofagici. Fra i meccanismi di autofagia selettiva, quello più conosciuto e studiato è la mitofagia, processo che riguarda la degradazione specifica dei mitocondri. Dato che la disfunzione mitocondriale è uno dei meccanismi coinvolti nello sviluppo delle NDDs, si ritiene che la mitofagia possa essere un nuovo target importante per lo sviluppo di farmaci per queste patologie.
Sono stati studiati gli effetti di molte sostanze di origine naturale che sembrano avere un’azione neuroprotettiva mediata dalla regolazione del processo autofagico e, anche se i meccanismi molecolari devono ancora essere approfonditi, ci sono molte evidenze sperimentali che rendono queste molecole dei potenziali agenti utili nel trattamento delle patologie neurodegenerative. Tra queste troviamo le urolitine e la spermidina.
Le urolitine, metaboliti prodotti dal microbiota intestinale umano a partire da ellagitannini e acido ellagico, sono sostanze presenti in diversi cibi che hanno mostrato attività neuroprotettiva, tra cui la melagrana, i frutti di bosco e la frutta secca. Numerosi studi hanno permesso di evidenziare che le urolitine sono dotate di effetti antinfiammatori e neuroprotettivi in vivo; in particolare, il trattamento con queste molecole porta ad una promozione dei processi autofagici e mitofagici ed è stato ipotizzato che tale meccanismo sia alla base della loro azione.
La spermidina è una poliammina naturale presente all’interno di moltissimi organismi, coinvolta in importanti funzioni cellulari e nel mantenimento dell’omeostasi cellulare. Analogamente a quanto osservato per le urolitine, anche la spermidina ha mostrato marcati effetti antinfiammatori e proprietà antiossidanti. Inoltre, sembra essere in grado di migliorare le funzioni mitocondriali e la proteostasi, portando nel complesso ad un’azione neuroprotettiva. Molti di questi effetti sembrano essere mediati dalla capacità della spermidina di indurre l’autofagia e la mitofagia.
Le terapie farmacologiche oggi disponibili per le NDDs sono principalmente sintomatiche e non sono in grado di fermare il processo neurodegenerativo, per questo la comunità scientifica da anni si dedica alla ricerca di molecole in grado di agire sui meccanismi alla base del deterioramento dei neuroni. Dal momento che sono coinvolti numerosi processi, gli studi più recenti si stanno concentrando sulla progettazione di molecole in grado di agire a più livelli, basandosi sul cosiddetto approccio MTDL (MultiTarget-Directed Ligand design strategies). Le molecole multi-target vengono progettate cercando di unire due porzioni farmacoforiche, di cui si conosce l’attività, in un’unica molecola, potenzialmente molto più efficace.
Sulla base di questo, nel laboratorio dove ho svolto la mia tesi di laurea, sono state progettate e sintetizzate nuove molecole a potenziale attività neuroprotettiva attraverso la combinazione di scaffold molecolari di origine naturale e già noti per le loro proprietà antiossidanti, antiiinfiammatorie e pro-autofagiche.
La struttura, la strategia sintetica seguita, le tecniche di purificazione e la caratterizzazione degli intermedi e dei prodotti finali saranno l’oggetto di questa tesi di laurea.