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Thesis etd-10132020-103832


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
CAPANNI, GIULIA
URN
etd-10132020-103832
Thesis title
Progettazione e sintesi di bioisosteri di flavonoidi per il trattamento delle patologie infiammatorie correlate all'inflammasoma NLRP3
Department
FARMACIA
Course of study
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
correlatore Dott. Petrarolo, Giovanni
Keywords
  • inflammasoma
  • NLRP3
  • flavonoidi
  • patologie infiammatorie
  • inflammasome
  • NLRP3
  • flavonoids
  • inflammatory diseases
Graduation session start date
04/11/2020
Availability
Withheld
Release date
04/11/2090
Summary
L’inflammasoma NLRP3 è un complesso multiproteico coinvolto nell’infiammazione e nell’immunità innata. I suoi principali componenti sono il PRR (recettore di riconoscimento), la proteina ASC e la proteasi caspasi-1. Gli inflammasomi, ed in particolare quello NLRP3, sono parte integrante della risposta immunitaria innata contro gli agenti patogeni e contro i fattori di stress, come ad esempio i ROS mitocondriali, i quali promuovono la maturazione ed il rilascio delle interleuchine infiammatorie della famiglia IL-1, responsabili della tempesta citochinica che contraddistingue varie forme patologiche, incluso il COVID-19. Nel mio lavoro di tesi ho dapprima approfondito il coinvolgimento dell’inflammasoma NLRP3 in patologie quali aneurisma dell’aorta, aterosclerosi, diabete (sia di tipo 1 che di tipo 2), malattie autoinfiammatorie sistemiche (SAIDs), infezioni batteriche e virali, ed infine COVID-19. Poi ho esaminato gli inibitori dell’inflammasoma NLRP3 fin’ora descritti, tra i quali abbiamo molecole di sintesi, come il gliburide, MCC950 e gli NBC, ma anche molecole naturali, come i flavonoidi, tra cui gli isoflavoni, la curcumina e suoi analoghi strutturali, gli analoghi dell’acido antranilico e gli 1,5-anidro-D-fruttosio derivati. Purtroppo, per quanto riguarda i flavonoidi agenti sull’inflammasoma NLRP3, ad oggi non è ancora stato chiarito il meccanismo biologico attraverso il quale inibiscono la sua attività, ovvero se bloccano direttamente l’inflammasoma oppure se limitano il suo assemblaggio: comunque sia, è certo che alcuni flavonoidi, come la quercetina e l’apigenina, possiedono attività inibitoria su NLRP3, diminuendo così il rilascio delle citochine infiammatorie IL-1. Infine, dal punto di vista sperimentale, mi sono dedicata alla sintesi di bioisosteri dei flavonoidi, in particolare degli isoflavoni, pensati come possibili inibitori dell’inflammasoma NLRP3. Nei nuovi composti, il nucleo centrale dei derivati naturali è stato sostituito con il nucleo eterociclico pirido[1,2-a] pirimidin-4-onico, per facilitarne la biodisponibilità e migliorarne l’emivita, oltre che rendere più semplice e meno costosa la loro realizzazione su scala industriale rispetto ai composti naturali.
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