• danno ossidativo
• endotelio
• resveratrolo
• sirtuine

La “vascular inflammation” è una condizione patologica caratterizzata da stress ossidativo persistente e da uno stato infiammatorio sub-clinico e cronico, i quali inducono una progressiva alterazione della struttura e della funzionalità dell’endotelio. L’aumento della permeabilità vasale che ne deriva causa fenomeni di diffusione anomala di mediatori dell’infiammazione e specie reattive dell’ossigeno (ROS) che, attraverso la grande capillarità dell’albero vascolare, possono raggiungere organi e distretti, innescando situazioni patologiche di varia natura. La “vascular inflammation”, ad esempio, è associata sia a numerosi fattori di rischio cardiovascolare (tra cui ipertensione, sindrome metabolica, diabete mellito ed invecchiamento) ma anche a varie forme tumorali. La prevenzione della “vascular inflammation”, dunque, rappresenta una promettente strategia farmacologica per ridurre il rischio di insorgenza di patologie caratterizzate da stress ossidativo e infiammazione.
Negli ultimi anni, crescente interesse è stato rivolto al resveratrolo, un polifenolo particolarmente abbondante nell’uva e nel Polygonum cuspidatum Siebold & Zucc. con dimostrate proprietà antiossidanti e vaso-protettive. In particolare, il resveratrolo è in grado di modulare numerose vie di segnalazione intracellulare che giocano un ruolo chiave nella protezione dallo stress ossidativo e dall’infiammazione. Tra i vari target molecolari, AMPK, Nrf2 e SIRT1 sono quelli maggiormente coinvolti negli effetti citoprotettivi di resveratrolo a livello cardiovascolare. Tuttavia, la scarsa biodisponibilità di resveratrolo dovuta al rapido e consistente metabolismo di primo passaggio epatico dopo assunzione per via orale, ne limita fortemente l’impiego clinico. Pertanto, lo sviluppo di formulazioni in grado di veicolare il resveratrolo nella sua forma attiva direttamente al sito bersaglio (veicoli lipidici, nano-formulazioni, esteri) o la sintesi di derivati che mantengano le stesse proprietà benefiche del resveratrolo ma che mostrino una biodisponibilità più favorevole rappresentano le principali sfide nel campo della ricerca sui polifenoli.
In questo lavoro di tesi sono stati valutati i potenziali effetti citoprotettivi in vitro di RFU-23, un derivato sintetico del resveratrolo. Tale composto è stato ottenuto mediante modifiche strutturali allo scopo di aumentarne la biodisponibilità.
In particolare, sono state testate le proprietà preventive di resveratrolo e del derivato RFU-23 nei confronti del danno ossidativo che caratterizza, insieme all’infiammazione, la condizione di “vascular inflammation”. La prima parte del lavoro di tesi è stata incentrata sulla protezione esercitata da resveratrolo e RFU-23, in termini di vitalità, su cellule endoteliali umane (HUVEC) nei confronti del danno ossidativo indotto con H2O2. Successivamente, è stato valutato il potenziale effetto protettivo di resveratrolo e RFU-23 nei confronti dell’incremento dei livelli intracellulari di ROS in seguito all’esposizione delle cellule endoteliali ad H2O2. Infine, è stata svolta un’indagine preliminare sul potenziale ruolo delle sirtuine negli effetti antiossidanti esplicati da resveratrolo e dal suo analogo RFU-23. Dai risultati sperimentali è emerso che, alla massima concentrazione testata (30 µM), sia resveratrolo che RFU-23 proteggono le cellule endoteliali dal danno ossidativo. In particolare, la pre-incubazione di entrambi i composti in cellule HUVEC preserva la vitalità cellulare e riduce la produzione di ROS indotta da H2O2. Tale effetto protettivo è significativamente contenuto in presenza di sirtinolo, un inibitore noto delle sirtuine, suggerendo che il meccanismo di azione di resveratrolo e RFU-23 prevede, almeno in parte, l’attivazione delle sirtuine. Questi risultati preliminari indicano che, nonostante la modifica strutturale volta ad incrementare la biodisponibilità di resveratrolo, RFU-23 mantiene le stesse proprietà citoprotettive del composto di origine, le quali sono parzialmente mediate dall’attivazione di vie di segnalazione comuni.