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Il tumore è una malattia complessa ed eterogenea, include un insieme di oltre 200 tipi di malattie caratterizzate da una crescita incontrollata di cellule ed è tra le principali cause di morte al mondo, preceduta solo dalle malattie cardiovascolari.
La ricerca di nuove cure più efficaci, che possano far regredire la malattia e diminuirne il tasso di mortalità è una sfida ad oggi ancora aperta per tutta la comunità scientifica.
Negli ultimi anni, oltre ai classici approcci antitumorali che includono asportazione chirurgica, chemioterapia e radioterapia, una strategia innovativa ha focalizzato l’attenzione dei ricercatori, l’immunoterapia.
L’immunoterapia, e più nello specifico l’immunoterapia oncologica, può infatti costituire un vero punto di svolta nella lotta contro il tumore, ha come target il sistema immunitario che viene stimolato al fine di renderlo in grado di riconoscere ed attaccare le cellule tumorali.
In particolare, nel caso di una cellula tumorale (ma può avvenire, almeno in parte, anche per virus e batteri), la risposta immunitaria può essere attivata in seguito alla rilevazione nel citosol di DNA a doppia elica (dsDNA), riconosciuto come estraneo perché in condizioni fisiologiche non si ritrova in questa sede. Il dsDNA viene riconosciuto dai sensori citosolici del DNA, tra i quali si ritrova cGAS (cyclic GMP AMP synthetase), un enzima chiave in un pathway importantissimo per la produzione di interferone e dunque per la risposta immunitaria, il pathway cGAS-STING.
In questo pathway cGAS, una volta legato il DNA, catalizza la produzione di un secondo messaggero chimico formato da GMP e AMP ciclizzate tra loro attraverso due legami fosfodiesterici, il cGAMP, che va a sua volta a legarsi ad una proteina a struttura dimerica presente sulla membrana del reticolo endoplasmatico, STING (stimulator of interferone genes).
STING, a sua volta, attiva una via di segnalazione che porta alla stimolazione della trascrizione dei geni per le citochine e l’interferone di tipo I, molecole ad attività antipatogena ed antitumorale. L’interferone ha un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria verso le cellule tumorali e dunque l’attivazione di STING con degli agonisti risulta essere un interessante target terapeutico.
Le prime molecole sintetizzate volevano mimare i dinucleotidi ciclici, ma essendo difficilmente sintetizzabili ed avendo un profilo farmacocinetico sfavorevole, le ultime ricerche sono volte a sviluppare efficaci strategie di delivery che portino queste molecole direttamente in situ, andando a evitare tutte le difficoltà legate alla loro scarsa drug likeness.
Attualmente la ricerca è volta ad identificare nuove small molecules ad attività agonista verso il recettore STING. Una scoperta molto importante è stata fatta dal un gruppo di ricerca di GSK, che ha riportato in letteratura un derivato dimero a scaffold ammidobenzimidazolico (diABZI), capace di mimare cGAMP, cioè il ligando endogeno, nonché quello a maggiore affinità per STING.
In questo lavoro di tesi sono state sintetizzate nuove entità chimiche con lo scopo di attivare il recettore STING; nello specifico sono state sintetizzate molecole caratterizzate da scaffold piridotiopiranolinico e triazinobenzimidazolico.
Nel gruppo di ricerca presso il quale ho svolto il mio lavoro di tesi sono state sviluppate delle molecole a natura triazinobenzimidazolica come antagonisti selettivi dei recettori A1 e A2B dell’adenosina; partendo dall’osservazione che anche STING può riconoscere l’adenina, sono state apportate alcune modifiche allo scopo di ottenere delle molecole attive sul recettore di nostro interesse. In particolare, sono stati modificati i sostituenti e attraverso una strategia di linking sono state progettate delle molecole dimere , con lo scopo di ottenere una certa flessibilità conformazionale, per favorire l’adattamento della molecola nella tasca di legame.