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Thesis etd-10092022-154027


Thesis type
Tesi di specializzazione (4 anni)
Author
CUCCHIARA, FEDERICO
URN
etd-10092022-154027
Thesis title
Analisi computazionale di Big Data per identificare biomarcatori di risposta al trattamento. Il ruolo della farmacologia digitale nella rivoluzione omica dell'oncologia di precisione.
Department
MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Course of study
FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA CLINICA
Supervisors
relatore Prof. Danesi, Romano
relatore Dott.ssa Del Re, Marzia
Keywords
  • biomarcatori
  • farmacologia digitale
  • medicina di precisione
  • radiomica
  • tumore del polmone
  • biopsia liquida
  • big data
Graduation session start date
02/11/2022
Availability
Withheld
Release date
02/11/2092
Summary
La medicina di precisione in oncologia è un paradigma e il cancro del polmone ne fornisce esempi importanti tra i tumori solidi maligni. Il cancro del polmone è una malattia dinamica, eterogenea anche all'interno dei singoli pazienti; mutevole nel tempo oltre che nello spazio. È per questo che anche le terapie più moderne, seppur efficaci, non hanno raggiunto i risultati sperati. Sono stati identificati numerosi biomarcatori, e tutti hanno condotto a risultati controversi. Tra questi l'espressione tumorale di PD-L1, il carico mutazionale, e il monitoraggio delle singole mutazioni di geni bersaglio di terapia target (come quelli dell’EGFR nei tumori non a piccole cellule). Anche la differente espressione di quattro regolatori trascrizionali chiave (ASCL1, NEUROD1, POU2F3 e YAP1) nei tumori a piccole cellule non ha prodotto risultati incisivi. Ad oggi, non è ancora chiaro come combinare questi biomarcatori, tra loro e con altri parametri clinici e biometrici (vedi le caratteristiche radiomiche), per identificare quei pazienti che trarrebbero veramente beneficio da determinati trattamenti. La farmacologia digitale si inserisce in questo scenario come game-changer, con il potenziale di aggregare coerentemente questo mare di informazioni, distinte ma interconnesse, già disponibili.
A tal proposito, da campioni di sangue (12ml), sono stati raccolti DNA tumorale libero circolante e mRNA esosomiale. Il materiale è stato analizzato via droplet digital PCR per saggiare la presenza di alcune mutazioni somatiche (genomica) e quantificare l’espressione di certi trascritti (trascrittomica), rispettivamente. Dati clinici e molecolari sono stati recuperati anche da cBioPortal e dal TCGA, per un’analisi su larga scala che identificasse clusters di alterazioni interdipendenti responsabili di comportamenti clinici divergenti e diversa suscettibilità ai trattamenti. Parallelamente, caratteristiche radiomiche sono state estrapolate da immagini di tomografia computerizzata utilizzando il software convalidato LifeX®. Dati genomici, trascrittomici e radiomici sono stati raccolti in “firme” predittive. I risultati sono stati validati su coorti indipendenti.
L'innovativo collegamento dei profili molecolari dei singoli pazienti alle relative caratteristiche radiomiche e cliniche, così come quello ottenuto dallo studio di set di dati liberamente accessibili, si è rivelato un valido strumento per cogliere l’eterogeneità clonale e determinare interazioni biologiche significative (p<0.05) di risposta farmacologica.
Nella medicina di precisione, ognuno è descritto come un mosaico, unico e specifico, di informazioni diverse. L’approccio multiparametrico proposto, basandosi su indagini minimamente invasive e computazionali, offre la possibilità di una migliore comprensione dei determinanti di malattia, contribuendo alla classificazione del rischio di progressione dei pazienti prima e durante il trattamento, e alla gestione in tempo reale delle decisioni terapeutiche personalizzate.
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