Tipo di tesi
Tesi di specializzazione (4 anni)
Titolo
Analisi computazionale di Big Data per identificare biomarcatori di risposta al trattamento. Il ruolo della farmacologia digitale nella rivoluzione omica dell'oncologia di precisione.
Dipartimento
MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Corso di studi
FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA CLINICA
Parole chiave
- big data
- biomarcatori
- biopsia liquida
- farmacologia digitale
- medicina di precisione
- radiomica
- tumore del polmone
Data inizio appello
02/11/2022
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
02/11/2092
Riassunto (Italiano)
La medicina di precisione in oncologia è un paradigma e il cancro del polmone ne fornisce esempi importanti tra i tumori solidi maligni. Il cancro del polmone è una malattia dinamica, eterogenea anche all'interno dei singoli pazienti; mutevole nel tempo oltre che nello spazio. È per questo che anche le terapie più moderne, seppur efficaci, non hanno raggiunto i risultati sperati. Sono stati identificati numerosi biomarcatori, e tutti hanno condotto a risultati controversi. Tra questi l'espressione tumorale di PD-L1, il carico mutazionale, e il monitoraggio delle singole mutazioni di geni bersaglio di terapia target (come quelli dell’EGFR nei tumori non a piccole cellule). Anche la differente espressione di quattro regolatori trascrizionali chiave (ASCL1, NEUROD1, POU2F3 e YAP1) nei tumori a piccole cellule non ha prodotto risultati incisivi. Ad oggi, non è ancora chiaro come combinare questi biomarcatori, tra loro e con altri parametri clinici e biometrici (vedi le caratteristiche radiomiche), per identificare quei pazienti che trarrebbero veramente beneficio da determinati trattamenti. La farmacologia digitale si inserisce in questo scenario come game-changer, con il potenziale di aggregare coerentemente questo mare di informazioni, distinte ma interconnesse, già disponibili.
A tal proposito, da campioni di sangue (12ml), sono stati raccolti DNA tumorale libero circolante e mRNA esosomiale. Il materiale è stato analizzato via droplet digital PCR per saggiare la presenza di alcune mutazioni somatiche (genomica) e quantificare l’espressione di certi trascritti (trascrittomica), rispettivamente. Dati clinici e molecolari sono stati recuperati anche da cBioPortal e dal TCGA, per un’analisi su larga scala che identificasse clusters di alterazioni interdipendenti responsabili di comportamenti clinici divergenti e diversa suscettibilità ai trattamenti. Parallelamente, caratteristiche radiomiche sono state estrapolate da immagini di tomografia computerizzata utilizzando il software convalidato LifeX®. Dati genomici, trascrittomici e radiomici sono stati raccolti in “firme” predittive. I risultati sono stati validati su coorti indipendenti.
L'innovativo collegamento dei profili molecolari dei singoli pazienti alle relative caratteristiche radiomiche e cliniche, così come quello ottenuto dallo studio di set di dati liberamente accessibili, si è rivelato un valido strumento per cogliere l’eterogeneità clonale e determinare interazioni biologiche significative (p<0.05) di risposta farmacologica.
Nella medicina di precisione, ognuno è descritto come un mosaico, unico e specifico, di informazioni diverse. L’approccio multiparametrico proposto, basandosi su indagini minimamente invasive e computazionali, offre la possibilità di una migliore comprensione dei determinanti di malattia, contribuendo alla classificazione del rischio di progressione dei pazienti prima e durante il trattamento, e alla gestione in tempo reale delle decisioni terapeutiche personalizzate.
