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Il Rosiglitazone (Rz) è un agonista esogeno dei recettori peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPAR-γ), appartenente al gruppo dei tiazolidinedioni (TZN), sensibilizzatori all’insulina. Recentemente è stato associato ad un aumento significativo del rischio d’insorgenza d’infarto del miocardio e ad un incremento del rischio di morte per cause cardiovascolari. Il meccanismo che determina questa associazione non è ancora stato chiarito (Steven E. et al. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med, 2007).
I PPAR sono fattori di trascrizione attivati da ligando appartenenti alla superfamiglia dei recettori ormonali nucleari. Se ne conoscono solo tre isoforme:α, δ/β, γ. Conosciuti principalmente per il loro ruolo nella regolazione del metabolismo glucidico e lipidico, oggi sono coinvolti anche nella regolazione di altri fenomeni, come l’infiammazione. I PPAR hanno anche effetti non genomici, ad esempio possono influenzare la mobilizzazione del calcio intracellulare.
La cascata delle proteine chinasi attivate da mitogeno (MAPK) è costituita da numerose proteine che sono attivate dalla fosforilazione e che a loro volta fosforilano proteine a valle. Hanno numerosi ruoli che comprendono le proliferazione, la differenziazione e l’inibizione della crescita andando ad agire su numerosi fattori di trascrizione.
Le microparticelle (MP), chiamate anche ectosomi e microvescicole, sono frammenti di membrana liberati virtualmente da tutte le cellule eucariote a seguito di attivazione o durante apoptosi. Sebbene i meccanismi intracellulari che portano alla liberazione delle MP non siano ben conosciuti, si ritiene che sia implicata la mobilizzazione del calcio intracellulare. Considerate originariamente artefatti legati alla manipolazione in vitro delle cellule o, al più, frammenti cellulari liberati durante la necrosi e privi di significato fisiologico, le MP sono state recentemente coinvolte in vari processi, tra cui l'infiammazione e la coagulazione del sangue. E' stato dimostrato che MP di derivazione piastrinica legano il fattore VIII della coagulazione e pertanto possono rappresentare una superficie ideale per l'assemblaggio del complesso enzimatico denominato tenase per l'attivazione del fattore X. Questa osservazione conferma che le MP sono, almeno potenzialmente, capaci di svolgere attività biologicamente rilevanti.
Lo scopo del mio lavoro è stato quello di valutare l’ipotesi che uno dei meccanismi di aumentato rischio cardiovascolare del Rz sia legato all’induzione di MP procoagulanti da parte dei monociti/macrofagi.
L’induzione della liberazione di MP di origine monocitico/macrofagica da parte di Rz è stata valutata attraverso l’utilizzo di due metodiche: il test di coagulazione, il quale valuta l’attività procoagulante mediata dal fattore tissutale (TF) e il test della protrombinasi, il quale valuta la concentrazione di cariche negative sulla membrana cellulare, espressa come concentrazione di fosfatidilserina (PS).
I dati sono stati confermati utilizzando un agonista endogeno, il 15-deoxy-delta12,14 –prostaglandina-J2 (15D-Δ12,14J2) . I dati mostrano che entrambi gli agonisti dei PPAR-γ sono in grado di indurre in modo significativo la liberazione di MP procoagulanti da parte di monociti/macrofagi. Il GW9662, un antagonista sintetico selettivo per i PPAR-γ e il PD098059, un inibitore della cascata delle MAPK hanno inibito significativamente l’effetto degli agonisti.
Dai dati ottenuti dai test di coagulazione è al momento ipotizzabile che queste MP contengono sulle loro membrane il TF, in quanto l’attività procoagulante TF mediata delle MP stimolate con il Rz e con il 15D-Δ12,14J2 è superiore al basale.
L’associazione del Rz all’aumentato significativo rischio d’insorgenza d’infarto del miocardio potrebbe essere dovuta ad un’aumentata liberazione di MP procoagulanti da parte dei monociti/macrofagi.