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- RIASSUNTO -

Il tumore del polmone nella donna è un problema di salute pubblica che negli ultimi anni sta diventando sempre più rilevante. Nel sesso femminile infatti l’incidenza di tale patologia continua ad aumentare in relazione all’aumentata abitudine al fumo delle donne rispetto al passato. Negli ultimi anni si sta sempre più evidenziando che, la suscettibilità agli agenti cancerogeni, i meccanismi coinvolti nello sviluppo della neoplasia e la storia naturale del tumore polmonare assumono caratteristiche peculiari nel sesso femminile tali da indurre studi dedicati sull’argomento.
La recente introduzione nell’armamentario terapeutico degli inibitori delle tirosin-chinasi (ITKs) dell’EGFR nel trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule in seconda-terza linea ha permesso di identificare alcuni subset di pazienti a maggior probabilità di risposta a tale trattamento quali il sesso femminile, l’anamnesi negativa al fumo, l’istologia adenocarcinoma. Più recentemente sono state identificate specifiche mutazioni del gene EGFR che predirebbero con maggior precisione la risposta agli ITKs mentre mutazioni del gene KRAS caratterizzerebbero una popolazione potenzialmente refrattaria a queste molecole. La presenza di tali mutazioni, la loro correlazione con l’anamnesi al fumo, in una popolazione selezionata di donne affette da adenocarcinoma polmonare è al momento poco conosciuta.
Per tale motivo abbiamo valutato le mutazioni di EGFR (esoni 18-21) e di K-ras (esone 1) in pazienti affette da adenocarcinoma del polmone.
Da Gennaio 2006 abbiamo osservato un totale di 47 donne affette da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato con le seguenti caratteristiche: età mediana 58 anni (38-86); 29 pazienti erano non fumatrici (61.7%), 15 erano fumatrici (32%) e 3 erano ex fumatrici (6.3%). Quaranta pazienti avevano un’istologia adenocarcinoma (85.1%); sei pazienti avevano un adenocarcinoma con aspetti bronchioloalveolari (12.8%) ed una paziente un carcinoma bronchioloalveolare puro (6.1%). Trentadue (68%) pazienti erano metastatiche ab inizio e tra queste 7 (23%) presentavano metastasi encefaliche.
Sono state identificate mutazioni di EGFR in 12 su 47 pazienti: 7 sull’esone 19, 3 sull’esone 21 e 2 sull’esone 20. Sei delle 47 (12.8%) pazienti presentavano una mutazione di K-ras.
Ventuno pazienti sono state trattate con inibitori delle tirosin-chinasi (TKIs) dell’EGFR (Gefitinib 250 mg/die or Erlotinib 150 mg/die orally) come seconda-terza linea di trattamento per almeno due mesi. Sono state osservate 8 (40%) risposte parziali (RP), di cui 6 in pazienti mutate per EGFR e 2 in pazienti wild-type, 3 (15%) stabilizzazioni di malattia (SD) superiori a 6 mesi, tutte in pazienti wild-type, e 9 progressioni di malattia. E’ stato osservato un clinical benefit in 11 pazienti pari al 55%.
Tutte le pazienti in risposta erano non fumatrici. Tra le pazienti che hanno avuto una progressione di malattia in corso di terapia con TKIs, 1 presentava una mutazione a livello dell’esone 21 di EGFR non ancora descritta in letteratura, 8 erano wild-type per EGFR, 2 presentavano una mutazione a livello del codone 12 dell’esone 1 di KRAS. La mediana del tempo a progressione è stata di 6 mesi (range 2-22 mesi); mentre la sopravvivenza mediana 41 mesi (range 3-125 mesi). Le pazienti non fumatrici e con EGFR mutato hanno presentato un tempo alla progressione più lungo delle pazienti fumatrici e con EGFR wild-type.
Dai nostri dati si evince come la presenza di una mutazione a carico dell’esone 19 e dell’esone 21 del gene che codifica per EGFR sia spesso associata ad un’anamnesi negativa nell’abitudine al fumo, ed impatti in maniera importante sulla risposta al trattamento con Gefitinib o Erlotinib. Questo dato di attività contrasta fortemente con il dato di attività riportato su una popolazione di pazienti non selezionata dove l’attività di queste molecole è pari al 10%. La aumentata attività di queste molecole nella popolazione selezionata di pazienti con caratteristiche mutazionali predittive di risposta porta a due tipi di considerazioni: la prima considerazione è che nel trattamento di seconda linea di pazienti con NSCLC che presentano la mutazione attivante di EGFR dovrebbe essere privilegiata la scelta di un ITKs rispetto ad un trattamento chemioterapico quale docetaxel o pemetrexed attualmente registrati con questa indicazione; seconda considerazione è che in queste pazienti selezionate l’utilizzo dell’ITKs dovrebbe probabilmente essere portato in prima linea (attualmente indicazione off-label) in quanto probabilmente più attivo e meglio tollerato dei regimi chemioterapici considerati attualmente standard.
Una paziente nella nostra casistica presentava una mutazione a carico dell’esone 21 (una mutazione puntiforme a carico del codone 836) non ancora descritta in letteratura; la paziente, una donne fumatrice al contrario delle altre pazienti mutate sullo stesso esone e che hanno avuto una risposta parziale al trattamento con EGFR-TKIs, ha avuto una progressione drammatica di malattia in corso di terapia con Erlotinib e questo ci porta a fare due considerazioni: in prima istanza è verosimile che vi sia una correlazione tra il fumo e l’insorgenza di questa mutazione; inoltre la rapida progressione di malattia riportata da questa paziente ci porta ad ipotizzare che la mutazione in questione possa conferire resistenza all’EGFR-TKIs.