• carcinoma pancreatico
• effetto Warburg
• glicolisi aerobia
• SIRT
• GLUT
• LDH
• effetto anti-proliferativo
• Aspc-1

L’adenocarcinoma pancreatico duttale (PDAC) rappresenta la forma più comune di tumore del pancreas e figura tra le principali cause di morte per neoplasia nei paesi occidentali; si tratta di un tumore dalla prognosi decisamente infausta in quanto è caratterizzato da una comparsa tardiva dei sintomi e da una componente cellulare in continua replicazione che lo rende invasivo ed aggressivo, ragioni per le quali il tasso di sopravvivenza nei cinque anni successivi alla diagnosi risulta inferiore al 5% e il numero di morti per anno è in continua crescita. Ad oggi, le uniche due possibilità di cura per pazienti affetti da carcinoma pancreatico sono rappresentate dall’intervento chirurgico, sfortunatamente praticabile soltanto nel 10% dei casi e caratterizzato da un alto rischio di complicanze, e dal trattamento farmacologico con Gemcitabina, analogo nucleosidico di uso consolidato in chemioterapia ma che fornisce scarsi risultati ed elevata resistenza nel caso del tumore del pancreas. Per questi motivi si è resa necessaria la ricerca di approcci innovativi nella chemioterapia del carcinoma pancreatico che potessero consentire un’associazione tra farmaci di nuova sintesi e farmaco di riferimento, al fine di rendere le cellule più vulnerabili e di stabilire, nello stesso tempo, un regime posologico meno tossico e più efficace rispetto a quello attuale.
In questo lavoro di tesi, nello specifico, l’attenzione è stata rivolta alle vie cellulari e ai meccanismi adattativi messi in atto dal tumore stesso per sopperire alla deprivazione calorico-metabolica a cui va incontro durante la propria crescita. La sovra-espressione di molecole implicate nella glicolisi aerobia e nella protezione dallo stress ossidativo, quali l’isoforma A dell’enzima lattato deidrogenasi, il trasportatore del glucosio GLUT1 e la sirtuina SIRT1, ha costituito perciò un’ottima base per la sintesi di molecole che, inibendo tali target, potessero esplicare un’azione citotossica e antiproliferativa. Alla luce di queste osservazioni, l’obiettivo principale della presente tesi è stato proprio quello di selezionare tra questi nuovi composti quelli che potessero dare i migliori risultati come chemioterapici antitumorali. In particolare, sono stati studiati in vitro gli effetti antiproliferativi dei composti di sintesi #147 e #161 inibitori di LDH-A, PGL-17 inibitore di GLUT-1, BB24 inibitore di SIRT-1 sulla linea cellulare di metastasi di adenocarcinoma pancreatico umano (AsPC-1).
Sono state testate diverse concentrazioni dei composti per studiarne l’effetto sulla vitalità cellulare, quantificata tramite saggio colorimetrico con WST-1 dopo 72 ore di incubazione, e per identificare, al contempo, una concentrazione d’elezione tale da provocare una significativa ma parziale riduzione della sopravvivenza cellulare allo scopo di garantire un’eventuale co-somminiatrazione con i chemioterapici di riferimento riportati in letteratura.