• insulino-resistenza
• iperandrogenismo
• irsutismo
• ovaio policistico

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è la più comune endocrinopatia delle donne in età fertile. Numerosi studi epidemiologici suggeriscono che la sua prevalenza sia del 5 -10 % e questo dato fa di questa sindrome la principale causa di infertilità anovulatoria ed irsutismo.
Le donne affette da PCOS, oltre ad avere alterazioni in ambito riproduttivo come infertilità, irregolarità mestruali e maggiore rischio di aborto, hanno anche un maggiore rischio di problemi metabolici e patologie cardiovascolari rispetto alla popolazione generale. La sindrome è, infatti, spesso accompagnata da obesità, dislipidemia ed insulino-resistenza che può essere presente sia nelle donne con PCOS obese che in quelle non obese.
Ad oggi non è stato ancora compreso il meccanismo fisiopatogenetico della sindrome: la si considera un disordine eterogeneo ad eziologia multifattoriale. Le ipotesi proposte prevedono un’interazione tra tre condizioni che si intersecano e si alimentano l’un l’altra quando presenti: incremento dei valori plasmatici di LH, insulino-resistenza ed iperandrogenismo.
Non essendo ancora chiaro il meccanismo fisiopatogenetico ed avendo un quadro sintomatologico eterogeneo, sono stati proposti diversi criteri diagnostici della PCOS. La diagnosi oggi viene posta frequentemente secondo i criteri della Consensus Conference ESHRE-ASRM di Rotterdam del 2003, che prendono in considerazione tre parametri: iperandrogenismo clinico e/o biochimico, oligo-anovulazione e aspetto micropolicistico ovarico all’ecografia. Per la diagnosi di PCOS è necessaria la presenza di almeno due di questi tre criteri.
L’iperandrogenismo biochimico e/o clinico è un elemento caratteristico della sindrome. Questa condizione può essere dovuta ad un’ alterazione della funzione ovarica o di quella surrenalica o di entrambe contemporaneamente. L’ iperandrogenismo ovarico funzionale (FOH) svolge un ruolo chiave nella patogenesi della PCOS ed è riscontrato nella stragrande maggioranza (87%) delle pazienti. Due terzi di FOH sono caratterizzati da una iper-risposta del 17OH progesterone al test di stimolo con GnRH. Questo tipo di risposta viene definito “FOH tipico” ed è indicativo di un’ iper-risposta degli steroidi ovarici all'LH. In una minoranza significativa di pazienti con PCOS è presente un iperandrogenismo funzionale surrenalico (FAH) caratterizzato da un'elevata risposta del deidroepiandrosterone al test dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in assenza di un blocco steroidogenico e spesso associato a valori basali elevati di deidroepiandrosterone solfato sierico (DHEAS).
Lo scopo di questo lavoro è stato quello di valutare i parametri ormonali e metabolici delle pazienti con PCOS in relazione alla presenza e ai livelli di insulino-resistenza.
In questo studio sono state incluse 319 pazienti affette da PCOS presso l’Unità Operativa di Endocrinologia I dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana. L’insulino-resistenza è stata definita in base ai criteri indicati dall’HOMA index calcolato tramite la formula: glucosio basale (mmol/L) x insulina basale (mUI/L) /22,5). L’iperinsulinemia è stata definita come: picco di insulina >150 mUI/L nella OGTT e/o valore di insulinemia > 150 mUI/L a tutti i tempi della curva e/o valori di insulinemia >75 mg mUI/L a 120’ della curva OGTT. Sulla base di questi criteri le pazienti sono state suddivise in non insulino-resistenti (NIR) e insulino-resistenti (IR). Le pazienti NIR erano 178 ed erano tutte normopeso. Le pazienti IR sono state suddivise ulteriormente in base al BMI in: normopeso (17), sovrappeso (20) e obese (104). I valori di HOMA index e il picco di insulina nella curva da carico glucidica erano significativamente più elevati nelle pazienti IR sovrappeso ed obese rispetto alle pazienti normopeso.
Abbiamo valutato la relazione tra insulino-resistenza ed irsutismo, che è una manifestazione clinica dell’iperandrogenismo presente in questa sindrome e può essere facilmente quantificato mediante lo score di Ferriman Gallwey. Questo parametro è risultato significativamente più alto nelle pazienti IR rispetto alle pazienti NIR suggerendo la presenza di livelli di androgeni più alti associati all’ insulino-resistenza. Abbiamo successivamente confrontato i livelli di androgeni nelle pazienti IR rispetto a quelle NIR. Non sono state osservate differenze significative per quanto riguarda i livelli ematici di estradiolo, progesterone, 17-OH progesterone, DHEAS, testosterone e androstenedione. I valori di FAI erano significativamente più alti nel gruppo IR rispetto alle NIR. Inoltre, i livelli di SHBG erano significativamente più bassi nelle pazienti IR rispetto alle NIR.
Questo risultato è in accordo con i dati riportati in letteratura. L'aumento dei livelli di insulina circolante causa o contribuisce all'iperandrogenismo nelle donne con PCOS in almeno due modi: stimolando l'aumento della produzione di androgeni ovarici e inibendo la produzione epatica di SHBG.
In questo studio il gruppo IR comprendeva pazienti normopeso, sovrappeso ed obese, mentre nel gruppo NIR le pazienti erano tutte normopeso. Poiché l’insulino-resistenza è fortemente associata all’obesità, per definire meglio il suo ruolo nelle pazienti con PCOS abbiamo deciso di escludere i soggetti in sovrappeso/obesi e confrontare i livelli di androgeni serici tra le sole pazienti IR normopeso e le pazienti NIR. Tra questi due gruppi i valori di FAI e SHBG non erano significativamente diversi, a differenza di quanto osservato considerando l’intero gruppo di pazienti IR. Inoltre, non si evidenziava nessuna differenza significativa nei livelli di estradiolo, progesterone, DHEAS, testosterone e androstenedione, analogamente a quanto osservato quando era stato considerato l’intero gruppo di pazienti IR. Da segnalare che nelle IR normopeso i valori di 17 OH pg erano significativamente più alti rispetto al gruppo NIR. Abbiamo poi analizzato i parametri ormonali nelle pazienti IR, suddivise in normopeso, sovrappeso ed obese. Analogamente a quanto osservato nel confronto tra pazienti NIR e IR, tra questi gruppi risultavano significativamente differenti i valori di FAI e SHBG. In particolare il FAI risultava più alto e l’SHBG più basso nelle paziente IR obese rispetto alle pazienti IR normopeso. I livelli di 17 OH pg erano significativamente più alti nelle IR normopeso rispetto alle IR sovrappeso ed obese. Questo dato è inaspettato ed interessante, poiché avevamo già visto che il 17 OH pg era più alto nelle pazienti IR normopeso rispetto alle NIR. È noto che l’insulina agisce in sinergia con LH nella patogenesi della FOH tipica, che come detto in precedenza è caratterizzata da elevati livelli di 17 OH pg in risposta allo stimolo con LH. Se questo dato fosse correlato all’insulino-resistenza ci saremmo aspettati valori di 17 OH pg più alti nelle pazienti in sovrappeso e obese, che hanno anche valori di insulino-resistenza ed iperinsulinemia più elevati rispetto alle pazienti normopeso. I risultati ottenuti indicano invece che i valori di 17 OH pg sono più elevati nelle donne con PCOS ed insulino-resistenza normopeso che hanno valori di insulina più bassi, indicando che in queste pazienti altri meccanismi sono coinvolti. L’aumento di 17 OH pg nelle pazienti IR normopeso può essere di origine ovarica, legata ai possibili difetti degli enzimi coinvolti nelle steroidogenesi presenti nel FOH. Non è possibile tuttavia escludere che il 17 OH pg in queste pazienti abbia un’ origine surrenalica.
Abbiamo successivamente confrontato i valori di diversi parametri metabolici in questi gruppi di pazienti. I risultati sono concordanti con i dati della letteratura. Le pazienti normopeso hanno valori ematici di glucosio, trigliceridi, colesterolo totale ed LDL significativamente ridotti e livelli di colesterolo HDL significativamente maggiori rispetto alle pazienti sovrappeso/obeso. È interessante che non sono state trovate differenze significative dei parametri metabolici tra le pazienti NIR e le pazienti IR normopeso, indicando che i valori di BMI sono maggiormente correlati a questi parametri.
Nel complesso i risultati di questo studio indicano che esiste un sottogruppo di pazienti con PCOS normopeso e con insulino-resistenza che presentano parametri metabolici e livelli di FAI ed SHBG simili a quelli osservati nelle pazienti con PCOS, normopeso e senza insulino-resistenza. Le pazienti IR normopeso presentavano valori di 17 OH pg significativamente più alti sia rispetto alle pazienti NIR che alle pazienti insulino-resistenti sovrappeso/obese. L’aumento di 17 OH pg nelle pazienti IR normopeso può essere di origine ovarica o surrenalica. Ulteriori studi saranno necessari per stabilire la causa di questi valori di 17 OH pg in questo gruppo di pazienti e per poter chiarire i possibili meccanismi responsabili di questo risultato.