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RIASSUNTO
La diarrea da malassorbimento degli acidi biliari (BAD) si colloca all’interno del più ampio gruppo delle diarree croniche. Secondo alcuni autori la prevalenza di BAD nella popolazione generale si attesta intorno all’1%. In particolare, studi eseguiti su popolazioni europee non italiane stimano che circa un terzo dei pazienti affetti da sindrome dell’intestino irritabile variante diarroica (IBS-D) e da diarrea funzionale (FD) presentino un malassorbimento di acidi biliari (BAM). Il mancato riassorbimento degli acidi biliari può essere secondario ad una patologia gastrointestinale che altera il riassorbimento a livello ileale, come il morbo di Crohn, una resezione chirurgica intestinale od un intervento di colecistectomia, oppure l’assunzione di alcuni farmaci, come la metformina. In altri pazienti la BAD può essere idiopatica, legata ad un’alterazione dei numerosi meccanismi che sottendono al riassorbimento e alla regolazione della sintesi degli acidi biliari.
Come per tutte le diarree croniche, la BAD determina importanti conseguenze sulla qualità di vita, provocando spesso un vero e proprio auto-isolamento dalla vita sociale e relazionale, facilitando o incrementando ansia e/o depressione.
Attualmente il “gold standard” per la diagnosi di BAM è il 75SeHCAT test, un esame di imaging di medicina nucleare che valuta il riassorbimento a livello ileale degli acidi biliari attraverso una stima della loro ritenzione.
Questo test è però relativamente costoso e disponibile solo in alcune nazioni, e in genere, solo in centri di terzo livello. Per tali motivi spesso si preferisce usare un sequestrante degli acidi biliari, come la colestiramina, per fare diagnosi “ex adiuvantibus”. Purtroppo un tale metodo determina numerosi falsi negativi e falsi positivi.
La colestiramina è l’unico farmaco per la BAD attualmente disponibile in Italia. È una resina che viene assunta come soluzione orale e a livello intestinale lega gli acidi biliari, sequestrandoli ed impedendo che l’eccesso degli stessi interagisca con la mucosa colica, dando origine alla sintomatologia diarroica. Attualmente non esiste un dosaggio standard, per cui il gastroenterologo prescrive inizialmente una bassa dose che potrebbe non dare beneficio al paziente. Inoltre la scarsa palatabilità della colestiramina potrebbe spingere il paziente ad abbandonare la terapia prima che sia stata individuata la dose efficace. Non va sottovalutato che la colestiramina può interferire con l’assorbimento intestinale di vitamine liposolubili e farmaci assunti oralmente, rendendo la sua somministrazione, soprattutto nei pazienti anziani o con comorbidità, non priva di rischi.
Inoltre dobbiamo sottolineare che anche una diarrea di altra origine potrebbe andare ugualmente incontro a miglioramento grazie all’assunzione di colestiramina. La sua capacità di migliorare la consistenza fecale e le numerose segnalazioni che attestano come essa possa inattivare la tossina del Clostridium Difficile, sono in grado di spiegarci la presenza di possibili “falsi positivi” a un trial empirico che potrebbe portare il paziente ad assumere inutilmente un farmaco, potenzialmente dannoso e relativamente costoso per lunghissimi periodi di tempo, teoricamente anche per tutta la vita.
Sebbene sia stato dimostrato che la sua efficacia è maggiore nei soggetti con BAM più grave, non esiste attualmente un dosaggio standardizzato sulla base del 75SeHCAT test, per cui il paziente deve iniziare con un basso dosaggio per poi aumentarlo in base al raggiungimento di una consistenza fecale normale.
Scopi del presente studio pilota sono stati quelli di valutare in un gruppo di pazienti con IBS-D e FD, afferenti in maniera consecutiva ad un centro gastroenterologico italiano di terzo livello:
- la prevalenza di BAM;
- l’eventuale correlazione del grado di malassorbimento con la gravità del quadro clinico e la compromissione della qualità di vita;
- la possibile relazione tra l’entità del malassorbimento e la risposta alla colestiramina;
- le eventuali differenze tra pazienti con IBS-D e FD a riguardo della gravità della sintomatologia e della risposta alla terapia.
All’inizio dello studio (T0) venivano somministrati ai pazienti IBS-D o FD che risultavano positivi al 75SeHCAT un questionario sulla sintomatologia gastrointestinale, un questionario atto a valutare la gravità della sindrome dell’intestino irritabile (IBS-SSS) ed un questionario mirato alla valutazione della qualità di vita (SF-36).
Ai pazienti che risultavano affetti da BAD (indice di ritenzione ad una settimana <15%), veniva suggerita l’assunzione di colestiramina. Il dosaggio iniziale era pari a 2 gr/dì e veniva suggerito un incremento di 2 gr ogni settimana fino al raggiungimento di un punteggio della scala di Bristol almeno pari a 5 e/o comunque fino al dosaggio massimo tollerabile.
Successivamente a distanza di 8 settimane (T1) dall’inizio della terapia ai pazienti erano riproposti i precedenti questionari.
I pazienti a cui era stato proposto il trattamento sono stati successivamente rivalutati ogni 3 mesi con i medesimi questionari. L’ultima valutazione disponibile è stata inserita come valutazione finale (T2).
Da Luglio 2016 a Giugno 2020 sono stati sottoposti a 75SeHCAT test 84 pazienti consecutivi con diagnosi di diarrea cronica, IBS-D o FD, secondo i criteri Roma IV (età media pari a 53.6 ± 17.6).
Di questi sono risultati positivi al 75SeHCAT test 37 pazienti (44.05%), in particolare 19 (22.6%) con BAM di grado lieve, 5 (5.95%) con grado moderato e 13 (15.47%) con grado severo. Tra i pazienti positivi al 75SeHCAT test 26 erano di sesso femminile (70.27%) e 11 di sesso maschile (29.73%), 15 (40.54%) erano affetti da IBS-D e 22 (59.46%) da FD.
Dei 37 pazienti positivi al 75SeHCAT test 9 non hanno partecipato allo studio (1 paziente deceduto, 1 paziente non ha espresso il consenso, 7 pazienti sono stati esclusi per la presenza, successivamente individuata, di una patologia organica). Dei 28 pazienti che erano stati reclutati in fase T0, non hanno completato la fase T1 6 pazienti (1 paziente non ha assunto il farmaco per possibili interazioni con terapie salva-vita, 1 paziente ha trovato giovamento da una dieta a basso contenuto di FODMAPs e l’utilizzo di xyloglucano, 3 pazienti hanno voluto abbandonare lo studio senza fornire motivazione, 1 paziente non ha completato il periodo di assunzione per la scarsa palatabilità del farmaco) mentre 22 pazienti hanno assunto colestiramina per 8 settimane (T1). La dose di colestiramina assunta a T1 variava da 2.0 a 12.0 gr/dì, in particolare nei pazienti di grado lieve era pari a 4.0 ± 2 gr/dì, nel paziente di grado medio 8.0 gr/dì, nei pazienti di grado severo 6.8 ± 2.8 gr/dì. Considerando la valutazione successiva (T2, follow up: 30.4 ± 13.6 mesi), 8 pazienti assumevano ancora colestiramina in maniera continuativa.
Tra i 14 pazienti che avevano interrotto l’assunzione di colestiramina, varie erano le motivazioni: 1 per comparsa di grave stipsi, 1 per la scarsa palatabilità, 1 perché riscontrava un peggioramento della sintomatologia, 3 per non interferire con l’assorbimento di terapie specifiche per patologie insorte successivamente, 3 pazienti l’hanno interrotta per perdita di efficacia del farmaco, 1 per paura di assumere una terapia per lunghi periodi, 4 per comparsa di patologie organiche o di relative terapie che infrangevano i criteri di inclusione dello studio (drop out).
Dai risultati si evince che a T0 non vi sono differenze statisticamente significative tra i pazienti positivi e i pazienti negativi al 75SeHCAT test per quanto riguarda la sintomatologia gastrointestinale che non risulta pertanto predittiva del risultato del test.
Il questionario IBS-SSS evidenzia che tra i pazienti con malassorbimento di grado severo e quelli con malassorbimento di grado lieve esiste un differenza statisticamente significativa (p<0.05), per quanto riguarda la soddisfazione verso il proprio alvo; ovvero i pazienti con malassorbimento più grave sono quelli meno soddisfatti del proprio alvo. Anche considerando il questionario SF-36 si osserva che chi ha una BAM più grave, presenta una peggiore qualità di vita (limitazioni legate alla salute fisica, allo stato emotivo, funzionalità sociale e salute generale).
Analizzando l’efficacia della terapia con la colestiramina in questo contesto si osserva che nel nostro questionario relativo alla sintomatologia gastrointestinale migliorano in modo statisticamente significativo la consistenza fecale, il numero delle evacuazioni giornaliere e il dolore addominale. Tra i pazienti con BAM di grado severo migliorano in modo statisticamente significativo anche l’urgenza defecatoria e l’incontinenza fecale.
Una considerazione importante è rivolta proprio sull’efficacia sul dolore addominale. Infatti come ben sappiamo da molteplici studi ed estese metanalisi presenti in letteratura scientifica, specialmente per la categoria IBS-D, dove la presenza di dolore addominale è clinicamente predominante, abbiamo sì molteplici armi terapeutiche, farmacologiche e non, ma spesso con risultati contrastanti e NTT (number to treat) elevati e non brillanti. Per tali motivi, osservare un così efficace risultato della colestiramina sulla componente del dolore addominale, oltre alla ovvia efficacia sulla consistenza delle feci e il numero delle scariche giornaliere, può rivalutare tale arma terapeutica.
Il miglioramento della sintomatologia avviene in modo statisticamente significativo già a T1, cioè nel breve termine, seppur in gran parte i risultati migliorativi si mantengano anche a T2, quindi costanti nel tempo. Infatti, utilizzando il questionario IBS-SSS si osserva un miglioramento statisticamente significativo su vari items e sullo score globale. L’unico item, che seppur migliori, non migliora in modo statisticamente significativo è il meteorismo intestinale. Potrebbe essere utile pertanto associare alla colestiramina delle terapie indicate proprio per il meteorismo intestinale.
Analizzando la risposta alla terapia sul questionario SF-36 si conferma l’efficacia su molti items del questionario, molti dei quali con significatività statistica forte (p<0.01) e con effetti migliorativi già nelle primissime settimane d’assunzione (T1). Un aspetto molto importante che spicca con il questionario SF-36 è come vi sia una migliore risposta media alla terapia nei pazienti risultati più gravi al 75SeHCAT test, oltre ad una più rapida insorgenza di risposta alla terapia, come si evince da più items già statisticamente significativi tra T0 e T1 tra i pazienti severe. A T2, ovvero gradualmente e con il consenso dello specialista alle successive rivalutazioni, nei pazienti severe si poteva crescere nella dose somministrata fino a dosi importanti nel singolo paziente che senza una diagnosi positiva e quantitativa fornita da un test oggettivo come il 75SeHCAT test sarebbe stato rischioso, oltre a una scarsa aderenza alla terapia stessa da parte del paziente per la scarsa palatabilità e per la mancanza di motivazione del paziente ad aumentare gradualmente una dose senza un dato oggettivo numerico che lo confermasse. Pertanto vediamo come il 75SeHCAT test si sia rivelato ancora più importante nei pazienti risultati severe al test.
Dalle nostre analisi si osservano gli effetti migliorativi della terapia con colestiramina, statisticamente significativi, in tutti i questionari (il nostro sulla sintomatologia gastrointestinale, IBS-SSS e SF-36), in modo sovrapponibile tra i pazienti con IBS-D e i pazienti con FD. Obbligatorio rimarcare anche in quest’ultima analisi l’efficacia sul dolore, ancor più importante tra i pazienti con IBS-D, dove il dolore addominale è l’elemento clinico caratterizzante che aggrava maggiormente la qualità della vita. Infatti si osserva che i valori assoluti medi di tutti gli items considerati dal questionario SF-36 sono più bassi nei pazienti con IBS-D. Con la terapia si ha comunque un netto miglioramento della qualità della vita sia per i pazienti IBS-D che per i pazienti FD e, in considerazione del follow up medio della nostra casistica, possiamo affermare anche che il miglioramento della qualità di vita persiste nel tempo con l’assunzione della terapia.
Se consideriamo i pazienti che hanno smesso di assumere la colestiramina, dopo aver completato T1, non si osservano differenze statisticamente significative con l’assunzione della terapia in nessuna delle variabili considerate (nostro questionario sulla sintomatologia gastrointestinale, IBS-SSS, SF-36) né tra T0 e T1 né tra T0 e T2. Ciò va a confermare che in questi pazienti, a prescindere dalla motivazione personale per la quale hanno sospeso la terapia (scarsa palatabilità, interferenze con altre terapie assunte, ecc…), in generale hanno avuto una scarsa risposta con la terapia e un basso grado di soddisfazione verso la stessa, sia nel breve termine come a T1 che nel follow up a T2 nel lungo periodo. Certamente i singoli pazienti lamentano una clinica che sottende una fisiopatologia multifattoriale. Probabilmente in quest’ultimi pazienti la componente legata alla BAM è ridotta rispetto a chi al contrario ha avuta una migliore risposta alla terapia.
Chiaramente tutte le osservazioni fatte sulla nostra casistica risentano del numero ridotto di pazienti inseriti nel nostro studio, che non permettono di trarre assolutamente conclusioni definitive, ma getta le basi per studi più ampi in ambito italiano e per una rivalutazione del posizionamento del 75SeHCAT test all’interno dell’iter diagnostico-terapeutico della diarrea cronica. La nostra casistica rimane comunque di grande rilievo a livello nazionale italiano, essendo il nostro centro attualmente uno dei pochi ad eseguire il 75SeHCAT test.
Infine, numerosi studi hanno dimostrato come una diagnosi certa di diarrea da malassorbimento di acidi biliari sia economicamente vantaggiosa per la spesa pubblica, poiché i costi del 75SeHCAT test sono “ammortizzati” dal successivo minore ricorso ad altri test e dall’utilizzo più razionale dei trattamenti. Inoltre è da sottolineare l’importanza che ha una diagnosi positiva, rispetto a una diagnosi di esclusione, ovvero soprassedere a ulteriori esami diagnostici, molto spesso invasivi e non scevri da inutili rischi per il paziente.