• vie biliari
• HER-2

Nei pazienti con tumori delle vie biliari la chirurgia rappresenta l’unica opzione terapeutica potenzialmente curativa. La malattia, tuttavia, risulta suscettibile di resezione radicale in meno del 25% dei casi. Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, inoltre, il tasso di recidiva è molto elevato e la sopravvivenza a lungo termine è estremamente modesta. Per questo, è razionale il ricorso all’uso di trattamenti post-operatori a scopo adiuvante. Una recente metanalisi ha mostrato un incremento della sopravvivenza nei pazienti sottoposti a terapia adiuvante rispetto a quelli sottoposti a sola chirurgia. Tale incremento, tuttavia, non è risultato statisticamente significativo. L’impiego di farmaci a bersaglio molecolare, in associazione a chemioterapia, potrebbe ridurre il rischio di recidiva di malattia e migliorare la prognosi dei pazienti. Tra le molecole coinvolte nella patogenesi dei tumori delle vie biliari, sembra avere un ruolo importante HER2/neu, un recettore di membrana, dotato di attività tirosin-chinasica intrinseca, implicato nella regolazione della crescita e della proliferazione cellulare. Attualmente, farmaci diretti contro HER2 sono impiegati nel trattamento del carcinoma della mammella e del carcinoma dello stomaco HER2-positivi, con miglioramento dell’outcome. Sulla base di tali osservazioni, abbiamo deciso di intraprendere uno studio su pazienti con tumori delle vie biliari sottoposti a resezione chirurgica con intento curativo, seguiti presso il Polo Oncologico dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana. Abbiamo posto, come obiettivo primario dello studio, la determinazione della percentuale di pazienti nei quali la neoplasia si associa ad uno stato di positività per HER2, e come obiettivo secondario, la valutazione del possibile ruolo di HER2 nella prognosi di questi tumori. Sono stati identificati e giudicati eleggibili allo studio 100 pazienti, 36 dei quali presentavano un colangiocarcinoma intraepatico, 28 un colangiocarcinoma extraepatico, 23 un carcinoma localizzato all’ampolla di Vater e 13 alla colecisti.
L’espressione della proteina HER2, valutata mediante immunoistochimica (IHC), è stata riscontrata complessivamente in 33 pazienti. In particolare, in 24 pazienti è stato riscontrato uno score immunoistochimico 2+ (equivoco), e in 9 pazienti uno score immunoistochimico 3+ (positivo). L’amplificazione del gene HER2, valutata mediante FISH, è stata riscontrata in 2 pazienti con score IHC 2+ e in 5 pazienti con score IHC 3+. La positività per HER2 è stata definita in presenza di uno score IHC 3+ o di uno score 2+ associato ad amplificazione genica. Pertanto i pazienti con stato di positività per HER2 sono risultati 11 (9 pazienti con score IHC 3+ e 2 pazienti con score IHC 2+ associato ad amplificazione genica). Tra l’espressione di HER2 all’IHC e l’amplificazione del gene alla FISH è emersa un'elevata concordanza (p=0.0012).
Per valutare il possibile ruolo prognostico di HER2, abbiamo innanzitutto analizzato la correlazione fra lo stato di HER2 e i principali parametri clinico-patologici relativi ai singoli pazienti. Abbiamo quindi analizzato la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS) nell’intera popolazione in studio. Abbiamo infine analizzato DFS e OS in rapporto allo stato di HER2 e agli altri parametri clinico-patologici.
Lo stato di positività per HER2 non ha mostrato correlazioni statisticamente significative con nessuno dei parametri clinico-patologici considerati. Nell’intera popolazione in studio, la DFS mediana è risultata di 20.5 mesi (95% CI 27.0-41.0); la OS mediana è risultata di 55.3 mesi (95% CI 50.2-70.2). Ad un’analisi univariata, la DFS mediana è risultata pari a 20.8 mesi (95% CI 14.6-27) nei pazienti HER2-negativi e a 10.6 (95% CI 8.6-12.6) in quelli HER2-positivi. HER2 si è rivelato uno dei parametri clinico-patologici associati ad una differenza statisticamente significativa in termini di DFS (p=0.021). Gli altri sono l’interessamento linfonodale (N) (p=0.001) e l’interessamento del margine di resezione (R)(p=0.011). Alla successiva analisi multivariata, tutti e tre i parametri si sono dimostrati indipendenti per DFS dal punto di vista prognostico: HER2: p=0.014; HR:2.39 (95% CI 1.19-4.82); N: p<0.001; HR:2.65 (95% CI 1.54-4.59); R: p=0.009; HR:2.76 (95% CI 1.29-5.90). Ad un’analisi univariata e successiva analisi multivariata, la OS è risultata significativamente inferiore nei pazienti con ECOG Performance status 2-3 rispetto a quelli con ECOG Performance status 0-1: p=0.001; HR:5.09 (95% CI 1.98-13.05), e nei pazienti con interessamento linfonodale: p<0.001; HR:3.71 (95% CI 1.78-7.75). Si è rivelata statisticamente significativa in rapporto all'OS anche la sede del tumore primitivo. La localizzazione ampollare, infatti, ha confermato la sua associazione con una OS maggiore: p=0.007; HR:0.24 (95% CI 0.08-0.68). Per quanto riguarda, invece, la correlazione fra lo stato di HER2 e la OS, non è stata raggiunta la significatività statistica (p=0.195).
Possiamo pertanto concludere che nei pazienti con tumori delle vie biliari sottoposti a resezione chirurgica con intento curativo HER2 costituisce un fattore prognostico indipendente in termini di sopravvivenza libera da malattia. Dallo studio emerge infatti che lo stato di positività per HER2 influenza negativamente la prognosi dei pazienti, associandosi ad un maggior tasso di recidiva di malattia dopo resezione chirurgica. HER2 può quindi essere considerato un possibile target di terapia. Associare alla chemioterapia adiuvante una terapia a bersaglio molecolare a base di un farmaco diretto contro HER2 potrebbe infatti prolungare l’intervallo di tempo libero da malattia e migliorare l’outcome dei pazienti.