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I diversi tipi istologici di carcinoma polmonare non a piccole cellule differiscono fra loro non solo per le caratteristiche patologiche, ma anche per le diverse implicazioni molecolari, epidemiologiche, cliniche e prognostiche. In particolare, mentre l’incidenza del carcinoma a cellule squamose è diminuita negli ultimi anni, quella dell’adenocarcinoma è aumentata significativamente così che quest’ultimo è divenuto la forma di neoplasia polmonare più frequente in entrambi i sessi.
Nella maggior parte dei casi l’adenocarcinoma si sviluppa in fumatori o in ex-fumatori, ma più frequentemente di altri tipi istologici, si sviluppa in soggetti che non hanno mai fumato, dimostrando un’associazione relativamente più debole con il fumo di tabacco. Soprattutto quindi in questo distinto tipo istologico di carcinoma non a piccole cellule altri fattori eziologici sembrano essere coinvolti nella iniziazione e progressione tumorale.
Il recettore per gli estrogeni beta (ERβ) sembra essere il sottotipo recettoriale predominante a livello del polmone ed è espresso sia nel tessuto polmonare normale che in quello tumorale.
In questo studio è stata valutata l’espressione di ERβ nei vari tipi istologici di carcinoma polmonare non a piccole cellule, con particolare attenzione ai distinti sottotipi istologici dell’adenocarcinoma, e il suo significato patogenetico e prognostico.
L’espressione di ERβ è stata anche correlata alla presenza di mutazioni nei geni del recettore di crescita epidermico (EGFR) e del gene K-ras. Recentemente sono state, infatti, descritte interazioni funzionali tra il pathway di EGFR e quello di ERβ e questo potrebbe avere importanti implicazioni cliniche e terapeutiche, soprattutto alla luce del fatto che alcuni tumori polmonari, caratterizzati dalla presenza di alterazioni mutazionali del gene EGFR, mostrano una maggiore suscettibilità terapeutica agli inibitori delle tirosino-chinasi, famiglia recettoriale a cui EGFR appartiene.
WWOX (WW domain containing oxidoreductase) è un gene oncosoppressore che sembra essere coinvolto nel metabolismo e nella trasduzione del segnale degli ormoni estrogenici e dati recenti della letteratura indicano come la perdita di espressione di WWOX sia differente in distinti tipi istologici di carcinoma polmonare. Questi dati costituiscono il razionale per lo studio delle interazioni tra lo stato di ERβ e l’espressione di WWOX.
L’espressione di ERβ è stata valutata con l’immunoistochimica in due distinte casistiche: la prima retrospettiva composta da 73 casi di carcinomi polmonari non a piccole cellule, la seconda prospettica comprendente 112 casi di adenocarcinoma polmonare, sia “sottotipo singolo”, sia “sottotipo misto”.
Nella casistica retrospettiva l’espressione di ERβ è stata correlata alle caratteristiche clinico-patologiche dei campioni, all’espressione di WWOX e ai dati di follow-up clinico (intervallo libero da malattia e sopravvivenza globale). L’espressione di ERβ è risultata essere fortemente correlata all’istotipo, con una maggiore espressione nell’adenocarcinoma rispetto al carcinoma a cellule squamose. Una correlazione è stata inoltre trovata tra ERβ e espressione di WWOX: la perdita dell’espressione di WWOX è più frequente nei tumori che esprimono bassi livelli di ERβ.
Nella casistica prospettica ERβ è stato correlato alle caratteristiche clinico-patologiche e allo stato mutazionale dei geni che codificano per EGFR e per K-Ras. E’ stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra l’espressione di ERβ e i diversi patterns istologici dell’adenocarcinoma. Infatti, un’alta espressione di ERβ è stata riscontrata nel 76.5% dei sottotipi “bronchioloalveolare non mucinoso”, nel 69.4% dei sottotipi “acinare” e nel 61.2% dei sottotipi “papillare”, ma solo nel 31.8% dei sottotipi “solido”, dimostrando in quest’ ultimo sottotipo un trend di espressione opposto. In questa casistica inoltre, l’espressione di ERβ è risultata essere anche fortemente correlata con il grado istologico delle neoplasie polmonari, infatti ERβ è maggiormente espresso ad alti livelli nei tumori moderatamente e ben differenziati, mentre dimostra bassi livelli di espressione nei carcinomi scarsamente differenziati (P = 0.0014). Nessuna associazione statisticamente significativa è stata invece trovata fra espressione di ERβ e stato mutazionale dei geni EGFR e K-Ras.
In conclusione l’espressione di ERβ è risultata essere significativamente più alta nell’adenocarcinoma, con forti differenze di espressione nei diversi sottotipi istologici, e questo suggerisce che ERβ abbia un ruolo specifico nella patogenesi dei differenti patterns di questo tipo di neoplasia. Inoltre la bassa espressione di ERβ nei tumori poco differenziati potrebbe indicare che la perdita di questo recettore rappresenti un momento fondamentale nel processo di differenziazione dell’adenocarcinoma polmonare.