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• Sindrome Rett

La sindrome di Rett (RTT) è un disordine dello sviluppo neurologico che colpisce principalmente le femmine con un’incidenza di 1 su 10.000. Questa sindrome è caratterizzata da un apparente sviluppo normale del cervello seguito da alterazioni dell’ulteriore sviluppo nei primi mesi di vita postnatale. I principali sintomi compaiono intorno al 12°-18° mese e comprendono un arresto dello sviluppo cognitivo e motorio ed un progressivo deterioramento delle capacità acquisite. Nel 90-95% dei pazienti con diagnosi di sindrome di Rett tipica è stata riscontrata una mutazione di perdita di funzione del gene MECP2 che codifica per methyl-CpG binding protein 2. Questo gene è principalmente coinvolto nella regolazione dell’espressione genica modificando lo stato della cromatina. La sindrome di Rett presenta anche delle forme definite atipiche, nelle quali risultano essere implicati due geni: CDKL5 e FOXG1.
In questo studio ci siamo focalizzati sul gene CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5), che nella RTT risulta essere la causa della variante Hanefeld o encefalopatia epilettica precoce infantile. CDKL5 è inoltre implicato in altre patologie neurologiche, come lo spasmo infantile X-linked o la CDD (CDKL5 deficiency disorder), che hanno come fenotipo primario l’insorgenza precoce di epilessia.
CDKL5 mappa sul cromosoma X e codifica per una chinasi appartenente alla famiglia delle serine/treonine chinasi. Il suo ruolo è ancora oggetto di ricerca, ma dagli studi pubblicati è possibile stabilire un suo probabile coinvolgimento nello sviluppo neuronale. In particolare, potrebbe agire nel rimodellamento citoscheletrico e nella regolazione della trascrizione. L’obbiettivo della ricerca è quello di identificare i geni che a valle della chinasi CDKL5 nello sviluppo fisiologico e patologico della corteccia cerebrale.
L’obbiettivo finale è quindi quello di identificare il network di geni regolati da CDKL5 ed il suo ruolo nell’eziologia della sindrome di Rett e nelle altre patologie caratterizzate dall’insorgenza precoce di convulsioni (CDD e lo spasmo infantile X-linked).
A questo scopo abbiamo utilizzato un modello murino nel genoma del quale è deleta la porzione del gene che codifica per il sito catalitico di CDKL5. Utilizzando questo modello, abbiamo individuato, tramite analisi del trascrittoma, i geni differenzialmente espressi per effetto della delezione della chinasi. Attraverso un approccio bioinformatico specifico, abbiamo poi selezionato i geni direttamente regolati da Cdkl5 che hanno un ruolo nei processi nel neurosviluppo da noi selezionati.
Questa analisi ci ha consentito di identificare geni candidati che fanno parte del network di geni regolati da Cdkl5 e che hanno un ruolo nello sviluppo normale e patologico della corteccia cerebrale.