• ipertireotropinemia isolata

RIASSUNTO

L’ipotiroidismo subclinico è una condizione in cui si riscontra un innalzamento dei livelli sierici di TSH associato a livelli di FT4 e FT3 nella norma.
La causa più frequente di ipotiroidismo subclinico nelle aree a sufficiente apporto iodico è la Tiroidite Cronica Autoimmune, nella quale l’ipotiroidismo può evolvere nel tempo in ipotiroidismo franco.
La forma Autoimmune di ipotiroidismo subclinico deve comunque essere distinta dalla più rara condizione clinica congenita chiamata Resistenza tiroidea al TSH, caratterizzata da una ridotta o assente sensibilità della tiroide alla molecola del TSH biologicamente attiva. La Resistenza al TSH può essere parziale o completa: nel primo caso avremo un fenotipo caratterizzato da un modesto aumento del TSH sierico con frazioni libere degli ormoni tiroidei nella norma; nel secondo caso il valore del TSH sierico sarà francamente elevato e le frazioni libere degli ormoni tiroidei saranno basse. Quindi potremo avere da un lato un quadro di ipertireotropinemia isolata, dall’altro un quadro di ipotiroidismo severo. L’ipertireotropinemia isolata è una forma di ipotiroidismo subclinico che viene riscontrata in soggetti con tiroide in sede, di dimensioni normali, con caratteristiche ecografiche nella norma, in assenza di segni clinici e bioumorali di autoimmunità tiroidea. Il lieve aumento di TSH non deve essere correlato ad altre condizioni quali l’uso di farmaci interferenti con la funzione tiroidea, come ad esempio l’amiodarone o il litio.
Le mutazioni inattivanti del gene del recettore del TSH (TSHr) sono tra i possibili meccanismi patogenetici responsabili della resistenza tiroidea al TSH.
In questo lavoro, abbiamo selezionato 57 soggetti con ipertireotropinemia isolata, dei quali 17/57 avevano un quadro clinico di ipertireotropinemia isolata a carattere familiare (Famiglia A, B, C, D, E, F, G), mentre tutti gli altri pazienti (40/57) venivano definiti sporadici, ovvero, nessun altro membro della famiglia presentava il fenotipo descritto.
Tutti i soggetti avevano frazioni libere degli ormoni tiroidei nella norma, valori di TSH da lievemente a moderatamente elevati. Non erano presenti anticorpi anti-tireoglobulina, anti-tireoperossidasi e anti-recettore del TSH. E’ stato inoltre eseguito un dosaggio di alcuni degli indici periferici di ipotiroidismo che sono risultati nella norma in tutti i pazienti. L’ecografia tiroidea mostrava una tiroide di normali dimensioni per sesso ed età, con aspetto normoecogeno e senza noduli. Tutti i soggetti erano clinicamente eutiroidei.
In tutti i 57 soggetti è stata eseguita l’analisi genetica del gene del TSHr che ha rivelato in tre membri della famiglia A una mutazione inattivante del TSHr già descritta in letteratura (P162A): la proposita è risultata omozigote per la mutazione, la madre e il figlio sono risultati eterozigoti. In un membro della famiglia con ipertireotropinemia isolata la mutazione non è stata identificata. La stessa mutazione inattivante è stata riscontrata anche nella famiglia G: il proposito è risultato omozigote per la mutazione, il padre è risultato eterozigote.
Nella famiglia B è stata identificata una mutazione inattivante del gene del TSHr mai descritta in letteratura (L253P) e da noi studiata anche dal punto di vista funzionale.
Nella famiglia E è stata evidenziata la presenza di una nuova inserzione (Q8fsX62) che provoca la formazione di una proteina troncata: il proposito e i suoi familiari sono risultati eterozigoti per tale anomalia.
Nella famiglia F è stata identificata una mutazione inattivante del gene del TSHr, che riguarda il residuo Asp in posizione 410, che è sostituito da un Asn (D410N): la proposita è risultata omozigote per questa mutazione, la sorella eterozigote per la stessa anomalia.
Nelle famiglie C e D e nei 40 soggetti con ipertireotropinemia isolata sporadica non è stata identificata alcuna mutazione del gene del TSHr.