• analisi di sopravvivenza
• bevacizumab
• FOLFIRI
• FOLFOXIRI
• sottogruppi molecolari
• studio TRIBE

Il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico si è rapidamente evoluto in questo ultimo decennio. L’introduzione di farmaci e combinazioni diverse tra le possibili opzioni di trattamento di prima linea dei pazienti affetti, da una parte ha ampliato il ventaglio delle possibili scelte, e dall’altro reso sempre più necessario personalizzare il trattamento in base alle caratteristiche di ogni singolo paziente e della sua malattia.
Tra le numerose opzioni oggi a disposizione in prima linea, una frequente scelta di trattamento si identifica nell’associazione di una doppietta chemioterapica (FOLFOX / XELOX / FOLFIRI) con un farmaco biologico (l’antiangiogenico bevacizumab, diretto contro VEGF, oppure gli anticorpi monoclonali anti-EGFR cetuximab e panitumumab).
Recenti evidenze hanno dimostrato la possibilità di modulare in maniera efficace l’intensità della chemioterapia di prima linea, supportando strategie di depotenziamento (da doppietta a monoterapia) e di intensificazione (da doppietta a tripletta). In particolare la superiorità della tripletta FOLFOXIRI (fluorouracile/leucovorin, oxaliplatino e irinotecano) in termini di attività nei confronti della doppietta FOLFIRI è stata dimostrata in uno studio comparativo di fase III condotto dal Gruppo Oncologico Nord Ovest. I risultati di tale studio, in concomitanza all’affermarsi di bevacizumab, hanno fornito le premesse per lo studio multicentrico di fase II FOIB, che, a sua volta, ha mostrato un importante preliminare segnale di feasilibity della tripletta in combinazione a bevacizumab e risultati incoraggianti in termini di attività e safety.

A partire da tale background è stato disegnato lo studio randomizzato di fase III TRIBE, in cui lo schema FOLFOXIRI + bevacizumab è stato confrontato al regime FOLFIRI + bevacizumab. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata adottata come end-point primario dell’indagine. Lo studio, già pubblicato sul New England Journal of Medicine nell’ottobre 2014, ha raggiunto il proprio obiettivo primario, con una PFS mediana di 12.1 versus 9.7 mesi, rispettivamente nel braccio trattato con tripletta + bevacizumab e in quello in trattamento con FOLFIRI in associazione all’antiangiogenico. (HR=0.75, 95%Cl 0.62-0.90; p=0.003). Alla data della prima pubblicazione dello studio TRIBE, i dati in termini di sopravvivenza complessiva (OS) erano ancora preliminari (56% di eventi raccolti).
Inoltre, negli ultimi anni due marcatori molecolari sono entrati a far parte della pratica clinica per la gestione dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico: le mutazioni dei geni KRAS e NRAS (nell’insieme definiti RAS) predicono efficacemente la resistenza agli anticorpi monoclonali anti-EGFR, che infatti sono oggi indicati solo nei pazienti i cui tumori non presentano tali alterazioni genetiche; la mutazione del codone 600 di BRAF ha un forte significato prognostico, identificando un gruppo di pazienti a prognosi estremamente negativa.

Con il fine pertanto di collocare al meglio la tripletta FOLFOXIRI associata a bevacizumab nell’algoritmo terapeutico della prima linea di trattamento del mCRC, l’obiettivo del presente lavoro è duplice: da una parte fornire un’analisi aggiornata della sopravvivenza complessiva dei pazienti arruolati nello studio TRIBE, e, dall’altra, esplorare l’effetto del trattamento nei sottogruppi molecolari definiti in base allo stato mutazionale di RAS e BRAF.

Al 31 luglio 2014, data di cut-off per la raccolta dei dati della presente analisi, dopo un follow-up mediano di 48.1 mesi, si è verificato il 74% degli eventi di decesso. I pazienti trattati con la tripletta in associazione all’antiangiogenico hanno riportato una durata mediana di OS di 29.8 mesi rispetto ai 25.8 mesi del braccio in trattamento con FOLFIRI e bevacizumab (HR=0.80, p=0.03). L’impatto dell’intensificazione del regime di chemioterapia associato all’antiangiogenico è risultato indipendente dalle caratteristiche cliniche del paziente (età, sesso, condizioni generali, precedente esposizione a un trattamento adiuvante) e della sua malattia (estensione di malattia in termini di interessamento solo epatico o diffuso, tempo di comparsa delle metastasi, sede del tumore primitivo, precedente resezione del tumore primitivo, score prognostico di Kohne). E’ stato inoltre confermato il significativo vantaggio in PFS già precedentemente dimostrato (PFS mediana 12.3 mesi con FOLFOXIRI e bevacizumab versus 9.7 mesi con FOLFIRI e bevacizumab, HR=0.77, p=0.006).
Sono quindi stati identificati tre diversi sottogruppi molecolari sulla base dello stato mutazionale di RAS e BRAF: RAS/BRAF wt (n=93), RAS mutati (n=236) e BRAF mutati (n=28). Il beneficio dalla tripletta è risultato analogo nei tre sottoguppi (test di interazione per OS: p=0.522; test di interazione per PFS: p=0.679). E’ stato inoltre confermato l’impatto prognostico della mutazione di BRAF e in minor misura di RAS, indipendentemente dal trattamento di prima linea somministrato.

I risultati di tale analisi rafforzano pertanto il ruolo di FOLFOXIRI in associazione a bevacizumab individuando in tale schema una possibile ed efficace opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Nella pratica clinica tale schema è quindi proponibile a tutti i pazienti che rientrerebbero nei criteri di inclusione dello studio TRIBE (età compresa tra 18 e 75 anni; ECOG PS 0-2 entro i 70 anni; ECOG PS 0 tra i 70 e 75 anni), indipendentemente dallo stato mutazionale di RAS e BRAF dei loro tumori. Ulteriori studi che mirano a ottimizzare l’utilizzo della tripletta come trattamento di prima linea dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico sono attualmente in corso.