• Chromatography
• Cromatografia
• Farmacocinetica di popolazione
• Farmacologia
• Monitoraggio terapeutico dei farmaci
• Pharmacology
• POP-PK
• Therapeutic Drug Monitoring

RIASSUNTO
Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (dall’inglese Therapeutic Drug Monitoring o TDM) si riferisce alla misurazione quantitativa dei farmaci in matrici biologiche, principalmente siero, plasma o sangue, ma anche in altri fluidi (saliva, liquido cerebrospinale, liquido di rivestimento epiteliale, urina, ecc.). Lo scopo del TDM è fornire informazioni agli operatori sanitari per assisterli nell'adeguamento del regime farmacologico per raggiungere una concentrazione di farmaco ottimale che assicuri al paziente una risposta terapeutica desiderata con il minor rischio di tossicità indotte dal farmaco o di inefficacia terapeutica. Storicamente, il TDM era stato applicato a farmaci a indice terapeutico ristretto (cioè antiepilettici, immunosoppressori, antibiotici e agenti antineoplastici); tuttavia, è ora disponibile una letteratura che mostra come il TDM possa essere applicato con successo anche a farmaci ad ampio indice terapeutico quando somministrato a pazienti complessi (pazienti anziani e pediatrici, pazienti con insufficienza epatica e/o renale o quelli politrattati, con elevato rischio di interazioni farmacologiche). Il TDM può essere applicato nella pratica clinica quotidiana solo per i farmaci che soddisfano requisiti specifici, come la bassa variabilità farmacocinetica intra-individuale, l'associazione documentata tra le concentrazioni ematiche dei farmaci e l'esito clinico, nonché la disponibilità di strategie di campionamento limitate per la previsione dell'esposizione al farmaco e metodi bioanalitici convalidati per la quantificazione dei farmaci. Il TDM richiede l'applicazione di principi farmacocinetici, farmacodinamici, fisiopatologici e clinici alla gestione dei pazienti al fine di ottenere una terapia sicura ed efficace, nell’ottica di perfezionare sempre più il trattamento nell’ottica di una medicina sempre più personalizzata. La terapia ottimale richiede l'applicazione razionale di tutti questi principi.
In questa tesi il TDM è stato applicato a tre aree farmacologiche:
1) infettiva, con la messa a punto di nuovi metodi analitici per il dosaggio in plasma della daptomicina, attraverso un confronto con una metodica di riferimento in LC-MS/MS, piparacillina, e due studi di POP-PK riguardanti la daptomicina e l’aciclovir;
2) Oncologica, con il monitoraggio di farmaci a ristretto range terapeutico come il mitotano e gli inibitori delle tirosin chinasi (ponatinib, nilotinib e imatinib);
3) Medica, con il monitoraggio di antipertensivi (amlodipina-bisoprololo) e idrossiclorochina, per il trattamento del lupus eritematoso ed in entrambi i casi per verificare l’aderenza terapeutica dei pazienti. Tutte queste metodiche sono state validate secondo i criteri di validazione imposti da EMA e FDA.

ABSTRACT
Therapeutic Drug Monitoring (TDM) refers to the quantitative measurement of drugs in biological matrices, mainly serum, plasma and whole blood, but also in other fluids (saliva, cerebrospinal fluid, epithelial lining fluid, urine, etc…). The purpose of TDM is to provide information to healthcare professionals to assist them in adjusting drug regimens to achieve an optimal drug concentration that ensures the patient a desired therapeutic response without drug-induced toxicity or therapeutic failure. Historically, TDM had been applied to drugs with narrow therapeutic index (ie, antiepileptics, immunosuppressants, antibiotics, and antineoplastic agents). However, the current available literature shows how TDM can be successfully applied even to drugs with a broad therapeutic index when administered to complex patients (elderly and pediatric patients, patients with hepatic or renal injury or those at high risk of drug interactions). TDM can only be applied in daily clinical practice for drugs that meet specific requirements, such as low intra-individual pharmacokinetic variability, documented association between drug blood concentrations and clinical outcome, and the availability of both sampling strategies to predict drug exposure and validated bioanalytical methods for drug quantification. TDM requires the application of pharmacokinetic, pharmacodynamic, pathophysiological and clinical principles to the management of patients in order to obtain a safe and effective therapy, aimed at improving the treatment toward the achievement of personalized medicine. Optimal therapy requires the rational application of all these principles.
In this thesis, TDM has been applied to three pharmacological areas:
1) Infectious disease, with the development of new analytical methods for the plasma assay of daptomycin, through a comparison with a reference method in LC-MS / MS, piperacillin, and two POP-PK studies involving daptomycin and acyclovir;
2) Oncology, with the monitoring of drugs with a narrow therapeutic range such as mitotane and tyrosine kinase inhibitors (ponatinib, nilotinib and imatinib);
3) Medical therapy, with the monitoring of antihypertensives (amlodipine-bisoprolol) and hydroxychloroquine for the treatment of lupus erythematosus, aimed at verifying patients’ adherence. All these methods have been validated according to the validation criteria imposed by the EMA and the FDA.