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Archivio digitale delle tesi discusse presso l'Università di Pisa

Tesi etd-09282012-111552


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale
Autore
PESCE, AURORA
URN
etd-09282012-111552
Titolo
Puo l'apotransferrina avere un ruolo chiave nella patogenesi del diabete mellito di tipo 1? Studio sperimentale in modelli animali.
Dipartimento
BIOLOGIA
Corso di studi
BIOLOGIA APPLICATA ALLA BIOMEDICINA
Relatori
relatore Prof. Nicoletti, Ferdinando
relatore Prof. Paolicchi, Aldo
Parole chiave
  • citochina IL17
  • ratto DP-BB
  • topo Nod
  • pancreas
Data inizio appello
18/10/2012
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
18/10/2052
Riassunto
Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il diabete mellito (DM) comprende un gruppo di disordini metabolici a diversa eziologia, che influenza il metabolismo glucidico, lipidico e proteico ed è caratterizzato da uno stato di iperglicemia cronica causato da un difetto di secrezione o di azione dell’insulina sui tessuti bersaglio. Il diabete induce a lungo termine lo sviluppo progressivo di complicanze a carico dell’apparato cardiovascolare e del sistema nervoso, che sono causa di disabilità e di più elevata morbilità e mortalità. La patogenesi della malattia è multifattoriale e riconosce meccanismi profondamente differenti nei diversi tipi di diabete. Il diabete mellito tipo 1A (autoimmune) rappresenta la tipica forma autoimmune di diabete. La maggioranza dei soggetti affetti presentano alleli a rischio per lo sviluppo di malattia HLA correlati. L’insorgenza è tipica dell’età infanto-giovanile ed è frequentemente associato ad altre malattie autoimmuni (malattia di Addison, morbo di Grave-Basedow, celiachia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, etc…).

Nella storia naturale del diabete mellito di tipo 1A si riconoscono le seguenti fasi:

Fase 1: suscettibilità genetica. La distruzione autoimmune può avvenire in soggetti geneticamente suscettibili. Questa suscettibilità è sicuramente poligenica e viene influenzata da geni situati nella regione del sistema maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC-II). Nella popolazione caucasica, il 90-95% dei pazienti con DM tipo 1 possiede gli antigeni HLA-DR3 o HLA-DR4 o entrambi, rispetto al 45-55% della popolazione di controllo.

Fase 2: evento precipitante. Solo una minoranza dei soggetti con suscettibilità genetica sviluppa il diabete mellito. Si presume quindi che un evento precipitante di natura ambientale (virale, tossica, dietetica, etc..) o mutazionale sia necessario per dare il via al processo autoimmune.

Fase 3. Presenza di autoanticorpi e linfociti T autoreattivi. Una volta persa la tolleranza immunologica verso i componenti delle cellule B, il sistema immune produce autoanticorpi e linfociti T autoreattivi diretti contro antigeni insulari (insulina, glutammico-decarbossilasi, etc…) portando alla distruzione immunomediata delle beta cellule pancreatiche.

Fase 4. Esordio clinico della malattia. Quando l’80-90% delle cellule beta è andato distrutto, si assiste all’esordio clinico della malattia. L’infiltrato infiammatorio è rappresentato da linfociti T, B, cellule NK e macrofagi. Il risultato finale è uno squilibrio tra la produzione di citochine ad azione pro-infiammatoria come TNF-α, IL-1 e IL-6 che esercitano la loro funzione sulla viabilità cellulare e sul reclutamento di cellule immunitarie sul sito di flogosi e quelle ad azione anti-infiammatoria quali IL-4, IL-10, TGF-β che contrastano la produzione di radicali liberi dell’ossigeno. L’organismo umano è in grado di produrre tutta una serie di sostanze endogene ad azione immunomoldulante e anti-infiammatoria, tra cui le proteine leganti il ferro. Tra queste l’apotransferrina è da tempo considerata un validissimo immunomodulatore endogeno: vari studi clinici presenti in letteratura ne hanno confermato il ruolo nella regolazione dei meccanismi immunologici e nella patogenesi di alcune patologie quali la malattia di Alzheimer, ictus, neoplasie maligne, ischemia renale da riperfusione, atransferrinemia. Per definire meglio il ruolo dell’apotrasferrina nel diabete di tipo 1, nel presente studio sono stati valutati gli effetti di questa proteina “in vitro” sulle cellule delle isole ed “in vivo” nei modelli animali su topi NOD e ratti BB. In primo luogo, abbiamo dimostrato che l’apotrasferrina ricombinante contrasta la morte delle cellule delle isole pancreatiche indotta dalle citochine e, in secondo luogo, che la somministrazione di apotrasferrina umana influenza positivamente il decorso del diabete di tipo 1 nei modelli animali con conseguente protezione contro lo sviluppo della malattia associata ad una riduzione dell’insulite e dei livelli di citochine pro-infiammatorie.
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