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Tesi etd-09272012-090932


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC6
Author
KASHANI RAD, LUCIA
URN
etd-09272012-090932
Title
Conseguenze metaboliche del deficit di triacilglicerolo lipasi adipocitaria/PNPLA2 negli esseri umani: uno studio in vivo in pazienti affetti da malattia da accumulo di lipidi neutri con miopatia
Struttura
MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Natali, Andrea
Parole chiave
  • metabolismo degli acidi grassi
  • sensibilità insulinica
  • PNPLA2
  • triacilglicerolo lipasi adipocitaria
  • ATGL
  • malattia da accumulo di lipidi neutri con miopatia
  • NLSDM
Data inizio appello
16/10/2012;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
16/10/2052
Riassunto analitico
La malattia da accumulo di lipidi neutri con miopatia (NLSDM) è una rara patologia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva. Essa fa parte del gruppo delle patologie da accumulo di lipidi neutri (NLSD), differenziandosi dalla NLSDI (malattia di Dorfman-Chanarin) per l’assenza di ittiosi. Recentemente è stata attribuita ad una mutazione del gene PNPLA2 e, allo stato attuale, sono stati individuati 23 pazienti affetti da NLSDM che presentano tale mutazione genetica. La patologia è causata da un deficit nella produzione dell’enzima triacilglicerolo lipasi adipocitaria (ATGL), il quale ha la funzione di idrolizzare i triacilgliceroli per la produzione di energia. Essa è caratterizzata da miopatia severa, accumulo lipidico in molteplici tessuti e gocce lipidiche citoplasmatiche (anomalia di Jordan) riscontrabili nei leucociti del sangue periferico. <br>Lo scopo di questo studio è valutare nell’uomo le conseguenze del deficit di ATGL sulla distribuzione del grasso corporeo, la funzionalità cardiaca, l’utilizzo dei substrati energetici, la produzione e sensibilità insulinica ed il metabolismo degli acidi grassi, attraverso un’indagine metabolica di un gruppo di pazienti affetti da NLSDM. <br>Sono stati reclutati 3 pazienti con diagnosi clinica e molecolare di NLSDM: due fratelli maschi di 40 e 45 anni ed una femmina di 46 anni. Tutti e 3 presentavano il tipico quadro clinico della NLSDM ovvero la miopatia, caratterizzata da debolezza e precoce affaticabilità, il rialzo degli enzimi muscolari, ed i corpi di Jordan, mentre soltanto uno mostrava anche una cardiomiopatia conclamata. L’analisi molecolare ha evidenziato la presenza di due differenti mutazioni nonsenso (L255X e I212X) nel gene PNPLA2. Ciascun paziente è stato sottoposto ad analisi metabolica mediante OGTT con infusione di 2H5-glicerolo, clamp euglicemico iperinsulinemico con infusione di 6.6-2H2 glucosio e 2H5-glicerolo, test da infusione di adrenalina con infusione di 2H5-glicerolo. La distribuzione lipidica a livello degli organi interni è stata valutata mediante bioimpedenzometria e Spettroscopia Protonica con Risonanza Magnetica (1H-MRSI). La funzionalità cardiaca è stata analizzata tramite ecografia transtoracica bidimensionale ed il metabolismo glucidico cardiaco mediante PET. <br>Le analisi effettuate sulle biopsie del tessuto adiposo sottocutaneo hanno evidenziato sia l&#39;assenza di proteina ATGL rilevabile, che la carenza di attività lipolitica ATGL-mediata. Nonostante un BMI normale, i pazienti avevano una percentuale doppia di massa grassa rispetto al valore atteso. Tutti e 3 presentavano un grave accumulo lipidico associato ad una marcata atrofia e disomogeneità sia diffusamente a livello muscolare scheletrico sia pancreatico, mentre fegato e cuore risultavano pressoché indenni da infiltrazione adiposa. La sensibilità insulinica tissutale era nella norma in due pazienti su tre, mentre una paziente è risultata insulinoresistente, la quale tuttavia presentava anche dislipidemia e familiarità per diabete. Le indagini effettuate hanno rivelato una grave compromissione della funzionalità delle cellule β. La produzione insulinica è risultata infatti marcatamente ridotta in tutti i pazienti. A digiuno, sia le concentrazioni plasmatiche NEFA che la lipolisi ed il quoziente respiratorio sono risultati normali. Anche l’effetto antilipolitico dell’insulina è conservato, mentre l’effetto lipolitico della noradrenalina si è rivelato gravemente diminuito in tutti e 3 i pazienti. A livello cardiaco, due pazienti su 3 presentavano un aumento dell’uptake di glucosio, in un caso associato ad una disfunzione miocardica clinicamente rilevante. <br>La mancanza di coinvolgimento cardiaco in un paziente su tre potrebbe essere connessa con un differente difetto genetico o con la dislipidemia che garantirebbe un rifornimento maggiore di NEFA dalla lipolisi lipoproteica intravascolare; questa risulta essere significativa alla luce delle verosimilmente compensatorie anormalità riscontrate nel metabolismo cardiaco. Vista l&#39;assenza di accumulo adiposo nel miocardio, si potrebbe ipotizzare che l&#39;attività muscolare svolga un ruolo protettivo nei confronti dell’accumulo di gocce lipidiche. <br>I risultati di questa indagine, pur nei limiti di una ridotta casistica, hanno evidenziato l&#39;importanza dell&#39;ATGL nel metabolismo energetico umano e la compromissione metabolica di considerevole entità che deriva dal suo deficit; sarebbe auspicabile l’approfondimento di questi studi su un numero maggiore di pazienti.
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