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Tesi etd-09272011-124932


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
FARACE, MARILENA
URN
etd-09272011-124932
Title
Nuove applicazioni terapeutiche per inibitori e attivatori delle anidrasi carboniche
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
Parole chiave
  • inibitori e attivatori dell'anidrasi carbonica
  • solfonammidi
  • anidrasi carbonica
Data inizio appello
19/10/2011;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Le anidrasi carboniche (CAs) sono un gruppo di metalloenzimi molto diffusi in tutti gli organismi. Nei mammiferi sono state isolate almeno 15 differenti isoforme dell’anidrasi carbonica α, dove questi zinco-enzimi hanno importanti ruoli fisiologici. Alcuni di questi isoenzimi si trovano a livello citosolico (CA I, CA II, CA III, CA VII, CA XIII), altri a livello della membrana (CA IV, CA IX, CA XII, CA XIV e CA XV), CA VA e CA VB sono mitocondriali, e CA VI viene secreto nella saliva e nel latte. Sono conosciute anche tre forme acatalitiche, le proteine correlate alle CA (CARP), CARP VIII, CARP X e CARP XI. Le isoforme di CAs appartenenti alle famiglie α-, β-, γ-, δ-, e ζ- sono state trovate in molti organismi di tutto l’albero filogenetico (piante, nelle diatomee, negli eubatteri e nelle archee). Questi enzimi sono catalizzatori molto efficaci della reazione di idratazione reversibile dell’ anidride carbonica a bicarbonato e protone, ma, almeno per quanto riguarda le α-CAs possiedono un’elevata versatilità, essendo capaci di catalizzare altri processi idrolitici. Il meccanismo catalitico delle α-CAs è conosciuto in dettaglio: il sito attivo è rappresentato dallo ione Zn(II) che è coordinato con tre residui di istidina e con una molecola d’acqua/ione idrossido. Quest’ultima costituisce la specie attiva, agendo come un potente nucleofilo. Il meccanismo dello zinco idrossido è valido anche per le CA β- e γ-, sebbene alcuni enzimi della classe β- non abbiano l’acqua direttamente coordinata allo ione metallico. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni complessanti il metallo e le sulfonammidi/sulfamati/sulfammidi. Gli isoenzimi CA presenti negli organismi di tutto l’albero filogenetico svolgono varie ed importanti funzioni fisiologiche e fisio-patologiche relative alla respirazione e al trasporto della CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti e i polmoni, al pH e all’omeostasi della CO2, alla secrezione di elettroliti in una varietà di tessuti/organi, alle reazioni biosintetiche, come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’ureogenesi (negli animali), alla fissazione della CO2 (nelle piante e alghe), alla tumorigenicità, alla crescita e virulenza dei vari patogeni, ecc. La presenza di questi enzimi ubiquitari in così tanti tessuti e in così tante isoforme, rappresenta una meta attraente per la progettazione di inibitori con applicazioni biomediche. La loro inibizione è stata sfruttata clinicamente per decenni per varie classi di diuretici e per agenti antiglaucoma che agiscono a livello sistemico. Negli ultimi anni sono emerse nuove applicazioni degli inibitori delle CA (CAs), come gli antiglaucoma che agiscono a livello topico, gli anticonvulsivanti, gli antiobesità, gli antipanico, e gli agenti antitumorali/strumenti diagnostici. Tali CAIs bersagliano diversi isoenzimi delle 13 isoforme α-CA cataliticamente attive presenti nei mammiferi. L’inibizione delle CAs appartenenti alle famiglie α-, β-, γ-, δ-, e ζ è stata studiata ultimamente per qualche protozoo patogeno (Plasmodium falciparum), funghi (Criptococcus neoformans, Candida albicans, Candida glabrata, e il Saccharomyces cerevisiae), e batteri (l’Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, e Brucella suis). Recentemente sono stati descritti nuovi interessanti gruppi chimici, in aggiunta alle CAIs di tipo sulfonammide e sulfamato, come le cumarine, i fenoli, e i fullereni. Questa classe inibitori enzimatici risulta promettente per la progettazione di agenti farmacologici interessanti e che ci fanno capire in maniera dettagliata le interazioni proteina-farmaco a livello molecolare. Inoltre, recenti studi sostengono che l’attivazione della CA può rappresentare una nuova terapia per il morbo di Alzheimer e analoghe malattie neurodegenerative
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