• ciclofosfamide
• Metronomica
• polimorfismi

La chemioterapia metronomica è un promettente approccio alla terapia dei tumori solidi, perché presenta significativi vantaggi rispetto alla chemioterapia standard: riduce la tossicità, è attiva nei carcinomi resistenti alla chemioterapia tradizionale ed ha costi inferiori. La chemioterapia metronomica ha come importante obiettivo un processo chiave della progressione tumorale: la crescita di nuovi vasi sanguigni. É importante in questo senso stabilire delle correlazioni tra la risposta terapeutica ed i targets biologici coinvolti nell’angiogenesi, quali VEGF e TSP-1. In questo studio la terapia metronomica con ciclofosfamide in combinazione con celecoxib e desametasone è stata somministrata a pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico ormonorefrattario ed i dati clinici sono stati messi in relazione con alcuni markers coinvolti nel processo angiogenico al fine di confermare le caratteristiche del trattamento ed il profilo clinico.
Obiettivo dello studio: lo scopo del presente studio è stato valutare l’attività clinica, il profilo farmacodinamico e genetico della chemioterapia metronomica caratterizzata da un piano di trattamento con ciclofosfamide e.v. seguita immediatamente da ciclofosfamide somministrata per via orale a dosi metronomiche con celecoxib e desametasone in pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico ormonorefrattario.
Pazienti e metodi: sono stati arruolati quarantatre pazienti che sono stati trattati con 1500 mg/m2 di ciclofosfamide e.v. in bolo e, dal giorno 2 con 50 mg/die di ciclofosfamide per via orale, più 200 mg di celecoxib 2 volte al giorno e 1 mg/die di desametasone per via orale sino a progressione della malattia. Per 28 di questi pazienti sono stati analizzati i livelli plasmatici del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) e trombospondina-1 (TSP-1) con metodica ELISA, mentre la loro espressione genica nelle cellule mononucleate del sangue periferico attraverso la real time PCR. Inoltre è stata valutata l’espressione genica di VE–Caderina (VE-CAD) nel sangue intero sempre per lo stesso numero di pazienti. La genotipizzazione dei quarantatre pazienti per i polimorfismi di VEGF e CYP è stata realizzata attraverso la metodica di real-time PCR. Sono stati studiati 8 polimorfismi del gene del CYP450 : CYP2B6*5A, CYP2B6*22, CYP2C19*8, CYP2C19*17, CYP2C9*2A, CYP2C9*3A, CYP2C9*8, CYP3A5*3G e 4 polimorfismi del gene VEGF-A: -2578C/A, -1154G/A, -634G/C, +936C/T.
Risultati: È confermata una diminuzione dei livelli di PSA≥50% dai valori basali in 14/43 pazienti (32%). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza totale mediana (OS) sono state di 5,26 mesi (95% CI 2,42-7,32 mesi) e 17,39 mesi (95% CI 13,10-21,68 mesi), rispettivamente. La tossicità è stata moderata e non ci sono state tossicità di grado 3-4. In 28 pazienti, è stata trovata una corrispondenza statisticamente significativa tra i valori plasmatici di VEGF e di PSA (r=0,4223, P<0,001). I livelli di VEGF aumentano significativamente nei pazienti non responders, mentre i pazienti responders mantengono livelli significativamente più bassi di espressione del gene VE-CAD dopo l’inizio del trattamento se confrontati con i pazienti non responders. Non ci sono dati statisticamente significativi fra i polimorfismi studiati del CYP450 e la sopravvivenza così come fra gli stessi polimorfismi e la risposta alla terapia. Un aumento statisticamente significativo della PFS è stato trovato in pazienti con genotipo VEGF -634 CG/GG rispetto a quelli -634 CC e in pazienti con genotipo 936 CT/CC rispetto a quelli 936 TT. Inoltre, il genotipo 936 CT/CC è associato ad una maggiore OS se confrontato con il genotipo 936 TT in maniera statisticamente significativa.
Analizzando con il test esatto di Fischer il polimorfismo del gene VEGF-A -2578C/A (CC vs AC/AA) abbiamo un risultato statisticamente significativo con un valore di P=0,0212; il 18,60% dei pazienti non responders è portatore del genotipo CC mentre tale genotipo è presente nei pazienti responders solo per il 2,33%.
Analizzando il polimorfismo -634G/C e confrontando i pazienti responders e non responders con genotipo CC vs CG/GG con il test esatto di Fischer abbiamo un dato significativo con un valore di P=0,0485 e possiamo osservare l’assenza del genotipo CC tra i pazienti responders 0%, tale genotipo è presente tra i non responders con una percentuale dell’ 11,63%.
Abbiamo inoltre eseguito una correlazione tra i livelli plasmatici di VEGF espressi in pg/ml e i genotipi dei 28 pazienti arruolati nello studio. Non sono presenti nella popolazione presa in esame pazienti con genotipo AA e livelli di VEGF minori di 50 pg/ml, mentre nella popolazione con livelli plasmatici di VEGF-A maggiore di 50 pg/ml osserviamo tutti e tre i genotipi. Il confronto tra i due gruppi di pazienti con i due diversi livelli plasmatici di VEGF-A e il genotipo AA vs AC/CC ha dato un risultato significativo con un valore di P=0,0437.
Conclusioni: Il trattamento metronomico con ciclofosfamide in associazione a celecoxib e desametasone mostra una tossicità limitata e un buon profilo di attività nei pazienti. L’espressione del gene che codifica per VE-CAD ed i livelli di VEGF possono essere indicatori farmacodinamici potenzialmente utili per predire la risposta clinica.
In conclusione le variazioni genetiche di VEGF-A possono predire non solo la maggiore probabilità di risposta alla terapia metronomica ma anche la maggiore o minore PFS dei pazienti in trattamento.