• Churg-Strauss Syndrome
• EGPA
• Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis
• Granulomatosi Eosinofila con Poliangite
• Malattia di Churg-Strauss

INTRODUZIONE. La Granulomatosi Eosinofilica con Poliangite è una vasculite sistemica che si localizza a livello dei vasi di piccolo e medio calibro, e rientra tra le forme ANCA associate. Tra queste L’EGPA è la più rara, e viene diagnosticata attorno ai 50 anni. Sebbene si pensi che concorrano allo sviluppo della malattia alcuni aplotipi HLA e fattori ambientali infettivi e non, l’eziologia della malattia è sconosciuta. Alla patogenesi contribuiscono sia l’iperproliferazione dei granulociti eosinofili che la produzione di anticorpi pANCA anti-MPO. Questi due meccanismi determinano danno a livello della parete vasale oltre che eosinofilia tissutale ed ematica. La malattia di Churg-Strauss attraversa tre momenti clinici, consecutivi ma in parte sovrapposti: la fase prodromica, caratterizzata da asma bronchiale, di durata varabile tra i 3 ed i 9 anni; la fase ipereosinofilica, in cui più frequentemente sono coinvolti il miocardio, l’apparato gastrointestinale e quello respiratorio; la fase vasculitica, terminale. Solitamente, i distretti interessati dal danno d’organo nell’EGPA sono quello cardiaco, respiratorio, gastrointestinale, oculare, nervoso (periferico principalmente, in alcuni casi centrale), cutaneo, ed infine renale. A livello delle basse vie aeree la malattia si associa ad asma bronchiale non necessariamente atopico, meno responsivo al trattamento e ad esordio più tardivo rispetto all’asma bronchiale isolato. Alla TC sono frequenti inoltre infiltrati polmonari con aspetto a vetro smerigilato a localizzazione periferica, piccoli noduli, bronchiectasie, consolidamenti bronchiali e ispessimenti dei setti interlobulari. Le alte vie aeree presentano frequentemente rinite allergica o rinosinusite cronica con o senza poliposi nasale. Negli ultimi anni sono stati compiuti sforzi per sotto-classificare i fenotipi clinici dell’EGPA sulla base della presenza o dell'assenza di vasculite. Le evidenze hanno permesso di distinguere un fenotipo “EGPA”, vasculitico, che si caratterizza principalmente (anche se non necessariamente) per la positività agli ANCA, ed uno “HASM” (Hypereosinophilic Asthma with Systemic Manifestations) che solitamente presenta negatività anticorpale. La diagnosi di EGPA non si basa su criteri diagnostici unificati. I più recenti risalgono al 1990, quando l’American College of Rheumatology ha stabilito che fossero sufficienti quattro su sei tra i criteri indicati: asma, eosinofilia > 10%, neuropatia, anomalie dei seni paranasali, infiltrati polmonari e infiltrati eosinofilici extravascolari alla biopsia. L’EGPA deve essere distinta da alcune patologie che presentano caratteristiche comuni ad essa: la polmonite eosinofila, caratterizzata anch’essa da asma ed eosinofilia, quest’ultima meno marcata che nell’EGPA; la Sindrome Ipereosinofila (HES), che colpisce gli stessi organi dell’EGPA e condivide con questa l’eosinofilia, ma che può essere distinta da essa mediante la ricerca di mutazioni (FIP1-L1/PDGFR alpha, TCR) tipiche di HES; la Granulomatosi Broncocentrica, che, se dovuta ad aspergillosi, si associa ad asma ed infiltrati polmonari eosinofili, con un’eosinofilia ematica contenuta rispetto a quella della CSS; la Granulomatosi con Poliangite, dalla quale la CSS si distingue per la presenza di asma, mentre nella GPA l’eosinofilia ematica raramente raggiunge i livelli della CSS. Per la valutazione del grado di attività vasculitica vengono inoltre utilizzati alcuni indici, quali il BVAS, il VDI e il FFS. Nei primi due si attribuisce un punteggio ai fenomeni vasculitici a carico di nove organi: cute, mucose, addome, rene, apparato locomotore, respiratorio, cardiovascolare e sistema nervoso. Nel FFS, invece, si attribuisce un punteggio di 1 a ognuno dei seguenti cinque fattori quando presenti: insufficienza renale, proteinuria/24h > 1g, impegno dell’apparato GI, cardiaco e del SNC. Un punteggio più alto correla con una prognosi peggiore. Una vera e propria rivoluzione terapeutica nella cura dell’EGPA si è verificata con l’utilizzo di corticosteroidi ed immunosoppressori. Nell’induzione della remissione della malattia infatti si preferisce somministrare prednisone a dosi scalari per 9-12 mesi in associazione alla ciclofosfamide soltanto nei casi più gravi. Un ruolo benefico del metotrexate è stato segnalato nel silenziare forme attive di malattia con prognosi buona. Inoltre, nuovi trattamenti con anticorpi anti-IgE (Omalizumab) sono stati recentemente sviluppati per le malattie allergiche, si pensa che possano ridurre l’infiltrazione eosinofila. Non è chiaro invece il beneficio prodotto sui pazienti asmatici dagli anticorpi anti-IL5 (Mepolizumab), probabilmente efficaci solo nella Sindrome Ipereosinofila. Anche gli analoghi dell’interferone-alpha devono essere somministrati con cautela nei pazienti EGPA a causa dei potenti effetti collaterali cardiaci e vascolari. La prognosi della malattia a 5 anni grazie alle innovazioni terapeutiche raggiunge oggi il 97% e può facilmente essere calcolata attraverso il FFS. Le cause più frequenti di morte in questi pazienti sono la cardiomiopatia, l’insufficienza mesenterica, l’insufficienza respiratoria grave e mal controllata e le complicanze iatrogene legate al trattamento. Le recidive di malattia sono frequenti (25%), e si verificano principalmente entro il primo anno di malattia.
SCOPO DELLA TESI. Sebbene la letteratura corrente abbia iniziato a differenziare i due fenotipi di malattia “asma ipereosinofilica con manifestazioni sistemiche” e “vasculite” (HASM ed EGPA) il significato clinico di questa distinzione non è chiaro. Ci siamo proposti quindi di indagare la presenza di differenze da un punto di vista clinico tra i fenotipi di Malattia di Churg-Strauss.
PAZIENTI E METODI. Studio osservazionale condotto su una casistica di 30 pazienti. I parametri demografici e clinico-sierologici, raccolti in collaborazione fra le 3 unità, comprendono: dati demografici ed anamnestici(età, sesso, storia di fumo, atopia, anno di inizio dell’asma e manifestazioni cliniche d’esordio, durata asma, durata di malattia), sintomi respiratori e rinitici attuali, terapia pregressa ed attuale, dati istologici e manifestazioni cliniche sistemiche sviluppate nel corso della malattia (sintomi costituzionali ed impegno d’organo), manifestazioni cliniche presenti al momento dell’inclusione nello studio, dati di laboratorio pregressi ed attuali (eosinofilia all’esordio ed al momento dell’osservazione, indici di flogosi, LDH, IgE totali, markers solubili di infiammazione (periostina, eotassine, GMCSF, IL-8)). Su questi pazienti sono state eseguite inoltre valutazioni respiratorie dei volumi statici, della capacità diffusionale del CO (DLCO), delle capacità vitali lenta(CVS) e forzata(CVF) e del volume espiratorio nel primo secondo (VEMS). I pazienti con VEMS >50% sono stati sottoposti al test di provocazione bronchiale alla metacolina il cui risultato è stato espresso in PD20, nei pazienti con VEMS <50% è stata misurata la reversibilità della limitazione con la somministrazione di broncodilatatore. La valutazione del grado di controllo dei sintomi asmatici è stata eseguita mediante le linee guida GINA e questionario ACT. Inoltre, in parte per il conteggio cellulare, in parte per la ricerca di mediatori infiammatori, è stato indotto espettorato mediante somministrazione di soluzione salina e analizzato al microscopio ottico. La valutazione della qualità della vita è stata eseguita mediante questionari generici quali l’SF-36 health survey e specifici per la patologia nasale (SNOT-22) e asmatica (AQLQ).
RISULTATI. Dei 30 pazienti arruolati, 17 sono EGPA e 13 HASM. Per quanto riguarda i dati anagrafici, è stato visto come le due popolazioni differiscano per età di insorgenza della malattia significativamente, infatti il fenotipo HASM viene diagnosticato in media 10 anni prima dell’EGPA. I pazienti EGPA inoltre presentano valori degli indici di vasculite BVAS e VDI maggiori dei pazienti HASM. In merito all’impegno d’organo è interessante notare come nei soggetti HASM sia significativamente più frequente lo sviluppo di bronchiectasie, mentre negli EGPA è più frequente lo sviluppo di osteoporosi e porpora, oltre che di danno a livello cardiaco, cutaneo, renale e nervoso. Nei principali test funzionali pneumologici, nei marcatori di laboratorio, nei questionari di valutazione per la qualità della vita e il controllo dell’asma non sono emerse differenze significative tra le due popolazioni.
DISCUSSIONE. Essendo la malattia di Churg-Strauss una malattia rara, non è possibile isolare e analizzare popolazioni ampie di malati e, per questo motivo, la significatività dei nostri risultati è limitata anche dalla ristrettezza della coorte di pazienti. I risultati hanno mostrato, nel loro complesso, una sostanziale omogeneità dei dati clinici, umorali e funzionali nei pazienti classificati come fenotipo HASM e EGPA. Le differenze apparentemente più rilevanti si riferiscono a manifestazioni cliniche e ad indici di impegno d’organo. In particolare, le bronchiectasie sono più frequenti nei pazienti HASM ed il dato può essere attribuito da un lato al maggiore impegno delle vie aeree dei pazienti del primo gruppo, d’altra parte la presenza di bronchiectasie potrebbe precedere lo sviluppo di una sintomatologia e di un fenotipo più propriamente asmatico. Il maggior danno d’organo cardiaco riscontrato nei pazienti EGPA rispetto agli HASM tende a ridursi dopo il trattamento. Stessa riduzione si osserva a livello dell’SNP dopo la terapia, ma lo scarto si mantiene nelle due popolazioni al follow-up. L’impegno d’organo renale e cutaneo, l’osteoporosi, la porpora risultano più frequenti nei malati EGPA.
CONCLUSIONI. Le principali differenze che questo studio ha evidenziato tra i due gruppi sono di natura anagrafica, clinica, e di impegno d’organo: l’età alla quale viene fatta diagnosi di EGPA è inferiore di circa 10 anni nel fenotipo vasculitico rispetto a quello HASM; lo sviluppo di bronchiectasie è più frequente nei pazienti con fenotipo HASM; gli interessamenti cardiaco, renale, del sistema nervoso periferico e cutaneo sono più frequenti nei malati EGPA. Tali differenze sono utili ai fini della diagnosi di malattia ma non hanno implicazioni in termini di condizioni di salute del paziente. Altrettanto simili e privi di funzione distintiva sono i livelli di concentrazione dei marcatori di laboratorio. Data l’insufficienza dei dati raccolti sarà necessario, per stabilire l’impatto prognostico, una valutazione prospettica dei pazienti. È importante sottolineare che differenziare i due fenotipi potrebbe significare anche un miglioramento della prognosi, se consideriamo che sarebbe possibile trattare in modo specifico le manifestazioni cliniche di ciascun gruppo.