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Tesi etd-09252018-100819


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
SCHEVEGER, FRANCESCO
URN
etd-09252018-100819
Title
Biomarcatori eritrocitari nello spettro Parkinson demenza: risultati da uno studio preliminare
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Ceravolo, Roberto
Parole chiave
  • DLB
  • alfasinucleina eritrocitaria
  • PDD
Data inizio appello
16/10/2018;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
La malattia di Parkinson (PD) è la seconda malattia neurodegenerativa più frequente dopo la malattia di Alzheimer. E’ stata a lungo caratterizzata per il suo classico quadro motorio (bradicinesia, rigidità, tremore a riposo), associato alla presenza di corpi di Lewy e alla degenerazione neuronale a livello della Substantia Nigra pars compacta. Negli ultimi anni tuttavia numerosi studi hanno focalizzato l’attenzione sulla sintomatologia non motoria e in particolar modo sulla compromissione cognitiva.
Il declino cognitivo osservabile nei pazienti con malattia di Parkinson può spaziare da un lieve decadimento cognitivo (PD con Mild Cognitive Impairment (PD-MCI)) fino a un franco quadro dementigeno (PD con Demenza (PDD)) che si ritiene colpisca dal 20 al 45% della popolazione con malattia di Parkinson, nel corso della loro storia clinica. La demenza a corpi di Lewy (DLB), caratterizzata per gli accumuli intraneuronali di α-sinucleina, è ritenuta responsabile del 10 - 25% dei casi di demenza nella popolazione generale e condivide con la malattia di Parkinson alcuni aspetti del quadro motorio.
Queste due sindromi (PDD e DLB), che sono clinicamente distinte per una diversa sequenza di insorgenza del parkinsonismo e della demenza (presente già al momento della diagnosi o entro un anno da questa nella DLB, sviluppata solo in seguito nel PDD), sottendono lo stesso substrato neuropatologico ovvero la progressione della sinucleinopatia dalle regioni sottocorticali alla neocorteccia. La sinucleinopatia sembra inoltre, secondo recenti studi autoptici post mortem, responsabile anche della formazione di fibrille di β-amiloide e proteina Tau che contribuiscono al meccanismo di neurodegenerazione. L’identificazione di questi meccanismi neuropatologici comuni ha portato a considerare le due entità cliniche distinte rappresentate dal PDD e dalla DLB come due manifestazioni cliniche differenti di un continuo fisiopatologico, determinando lo sviluppo del concetto di “spettro Parkinson demenza”.
Nel contesto dello spettro Parkinson demenza, recenti studi hanno dimostrato come il ruolo del misfolding proteico sia cruciale nel meccanismo di neurodegenerazione diffondendo da cellula a cellula con meccanismo simil-prionico, non solo a livello cerebrale ma anche a livello periferico.
Il fatto che gli eritrociti contengano il 99% dell’α-sinucleina circolante con il sangue e che siano particolarmente sensibili all’accumulo di queste proteine misfolded, ha permesso di ipotizzare come la concentrazione di α-sinucleina eritrocitaria possa rappresentare un potenziale biomarcatore dello spettro Parkinson. Partendo da tali presupposti, è stato disegnato il seguente studio cross sectional, con lo scopo di misurare la concentrazione dell’α-sinucleina totale eritrocitaria in una coorte di pazienti appartenenti allo spettro Parkinson demenza (PDD e DLB) e nello stabilirne il potenziale valore diagnostico nel discriminare tali pazienti rispetto ai controlli sani. Inoltre all’interno dello spettro Parkinson demenza si sono volute ricercare eventuali differenze fra la concentrazione di α-sinucleina totale eritrocitaria tra pazienti PDD e DLB.
In questo studio sono stati reclutati 14 pazienti (11 maschi e 3 femmine, età mediana 75 anni e IQ di 69,75 – 77,00) appartenenti allo spettro Parkinson demenza, di cui 8 affetti da PDD e 6 da DLB. La diagnosi di PDD è stata formulata in accordo ai criteri diagnostici della MDS (Emre et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease; MDS 2007) mentre la diagnosi di DLB in accordo ai criteri diagnostici definiti dal quarto consensus report del DLB consortium (McKeith et al. Diagnosis and management of Dementia with Lewy bodies; 2017).
Sono stati reclutati in parallelo 14 controlli sani matchati per età e sesso (11 maschi e 3 femmine, età mediana 70,50 e IQ di 67,50 – 78).
Per determinare le concentrazioni eritrocitarie di α-sinucleina totale, è stato eseguito un prelievo ematico venoso a digiuno e i campioni di sangue sono stati processati in maniera analoga nei pazienti e nei controlli. Dai campioni di sangue sono stati isolati i GR su cui è stato eseguito un dosaggio immunoenzimatico. I risultati dell’immunodosaggio hanno evidenziato come i valori di α-sinucleina eritrocitaria siano inferiori nei pazienti appartenenti allo spettro Parkinson demenza (5,197 ng/mg, con distanza interquartile di 3,455 - 6,888), rispetto ai controlli sani (17,353 ng/mg, con distanza interquartile di 2,477 - 23,522).
La differenza nella concentrazione dell’α-sinucleina eritrocitaria fra i pazienti e i controlli è stata studiata mediante il test non parametrico di Mann Whitney che ha dimostrato una differenza statisticamente significativa fra pazienti appartenenti allo spettro Parkinson demenza e CS (P = 0,048). L’analisi di accuratezza diagnostica effettuata con curva ROC ha evidenziato come la concentrazione di α-sinucleina totale eritrocitaria, possieda una capacità discriminatoria “moderata” (AUROC = 0,719 con intervallo di confidenza compreso fra 0,508 - 0,931; P = 0,048), nel distinguere i pazienti dai controlli sani. Il suo cut off ottimale, calcolato con lo Youden Index, è di 13,037 ng/mg con sensibilità e specificità rispettivamente di 0,57 e 1. Il principale limite di questo studio esplorativo è rappresentato dalla ridotta numerosità del campione, dalla mancanza di un gruppo di confronto di pazienti con malattia di Parkinson senza demenza, dalla mancanza di un confronto delle concentrazioni eritrocitarie con le relative concentrazioni plasmatiche e dalla mancanza di un follow - up longitudinale.
In particolare l’espansione della numerosità del campione e l’inclusione di altri quadri diagnostici ci permetterà di approfondire la relazione tra quadro clinico motorio e cognitivo e la concentrazione periferica di α-sinucleina. La ricerca di altri biomarcatori di neurodegenerazione, fra cui il dosaggio di Aβ, di proteina Tau e degli eterocomplessi che questi formano con l’α-sinucleina a livello eritrocitario potrebbe aiutare la comprensione della neuropatologia e la diagnosi dei disturbi facenti parte dello spettro Parkinson demenza.
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