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Tesi etd-09252018-075518


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
MONDELLO, GIOVANNI
URN
etd-09252018-075518
Title
I livelli sierici dei farmaci anti-TNFα come marker predittivo di mucosal healing nella malattia di Crohn
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Marchi, Santino
Parole chiave
  • adalimumab
  • infliximab
  • trough levels
  • monitoraggio terapeutico
  • therapeutic drug monitoring
  • farmaci anti-TNF
  • Crohn
  • malattie infiammatorie croniche intestinali
  • mucosal healing
Data inizio appello
16/10/2018;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Background e obiettivo – Infliximab (IFX) e adalimumab (ADL) costituiscono attualmente il cardine terapeutico della malattia di Crohn (MC) moderata-severa refrattaria, cortico-dipendente o associata a fattori prognostici negativi. La crescente esperienza d’uso in real life dei farmaci anti-TNF ne ha però messo in luce i limiti: spesso si rende necessario aumentare i dosaggi o effettuare switch per contrastare le frequenti perdite di risposta. Ciò impone l’implementazione di nuovi markers predittivi di efficacia della terapia, atti a massimizzarne il profilo di rischio-beneficio. È stato proposto che il monitoraggio delle concentrazioni sieriche dei farmaci anti-TNF, finalizzato a mantenere dei trough levels (TL) sufficienti al target terapeutico desiderato, costituisca un uso più razionale della risorsa, ma sarebbe prima auspicabile dimostrare in modo incontrovertibile l’associazione dei parametri farmacocinetici con endpoints terapeutici validi, come il mucosal healing (MH). Il conseguimento del MH protegge dal rischio di riacutizzazioni, ospedalizzazione e chirurgia. Vi è evidenza che le concentrazioni di IFX siano associati al MH nella MC, mentre per ADL vi sono ancora pochi studi e alcune controversie. L’obiettivo primario del presente studio osservazionale è stabilire la correlazione esistente tra TL di IFX, TL di ADL e MH e identificare, se possibile, TL ottimali per raggiungere il MH nella MC.
Materiali e metodi – 35 pazienti affetti da MC naïve a farmaci biologici hanno intrapreso la terapia a base di anti-TNF, 21 con ADL, 14 con IFX, e sono stati seguiti prospetticamente per un anno. Il MH, valutato dopo un anno di terapia, è stato definito come assenza di ulcere all’ileo-colonscopia, e posto in relazione ai dati farmacocinetici della terapia: nello specifico, ai TL dei farmaci anti-TNF rilevati a timepoints prefissati (14, 22 e 54 settimane dall’inizio della terapia) mediante tecnica ELISA sandwitch. La deep remission è stata definita come remissione clinica (HBI < 5) + SES-CD ≤ 2.
Risultati – I TL medi di ADL alla settimana 14 sono risultati significativamente superiori nei pazienti che hanno conseguito il MH rispetto ai pazienti che non hanno raggiunto tale endpoint (9.36 μg/ml vs 5.12 μg/ml P 0.025). Un valore soglia di 9.36 μg/ml, generato a partire da una curva ROC, garantiva la massima accuratezza diagnostica nel differenziare i due sottogruppi, con sensibilità 78.6% e specificità 85.7% (P 0.016). Pur riducendosi nelle settimane 22 e 54, i TL di ADL sono rimasti strettamente correlati con il MH, con valori medi rispettivamente di 8.93 μg/ml vs 4.14 μg/ml (P 0.008) e 8.20 μg/ml vs 2.75 μg/ml (P 0.010) e valori soglia predittivi di 8.06 μg/ml (sensibilità 78.6%, specificità 100%, P 0.001) e 6.45 μg/ml (sensibilità 71.4%, specificità 100%, P 0.004). I TL medi di IFX dei pazienti con MH ad un anno erano di poco superiori a quelli dei pazienti con malattia ancora attiva endoscopicamente: 6.74 μg/ml vs 4.31 μg/ml (P 0.215) alla settimana 14, 5.89 μg/ml vs 3.20 μg/ml (P 0.112) alla settimana 22 e 5.87 μg/ml vs 1.92 μg/ml (P 0.045) alla settimana 54. Tutti i pazienti che hanno raggiunto il MH avevano TL di IFX superiori a 6.98 μg/ml, 4.51 μg/ml o 4.04 μg/ml rispettivamente alla settimana 14, 22 o 54 (P 0.209). A fronte di una specificità del 100%, questi cut-offs possedevano una scarsa sensibilità (54.5%). La distribuzione dei TL di ADL differiva significativamente tra i pazienti in deep remission dopo un anno di terapia e quelli con attività clinica e/o endoscopica di malattia persistente: 10.45 μg/ml vs 6.54 μg/ml (P 0.011) alla settimana 14, 10.99 μg/ml vs 5.87 μg/ml (P 0.007) alla settimana 22 e 10.27 μg/ml vs 4.83 μg/ml (P 0.001) alla settimana 54. I migliori cut-offs predittivi di deep remission erano rispettivamente 11.34 μg/ml (sensibilità 83.3%, specificità 86.7%, P 0.006), 8.06 μg/ml (sensibilità 100%, specificità 66.7%, P 0.012) e 6.45 μg/ml (sensibilità 100%, specificità 73.3%, P 0.004). Per IFX la differenza osservata tra i TL di queste due popolazioni raggiungeva quasi la significatività solo per la settimana 54 (9.06 μg/ml vs 3.41μg/ml, P 0.054; TL soglia ottimale 6.88 μg/ml con sensibilità 76%, specificità 90%, P 0.041 ) e non per le settimane 14 (9.06 μg/ml vs 5.08 μg/ml; TL soglia 9.28 μg/ml) e 22 (6.99 μg/ml vs 4.65μg/ml; TL soglia 8.53 μg/ml).
Conclusione – Questo studio prospettico, seppur ancora con un campione non particolarmente numeroso, ha dimostrato che i pazienti con TL di ADL più elevati (sia alla 14 che alla 22 settimana) ottengono più facilmente il MH. La scarsa numerosità del campione non ha permesso di riscontrare una significatività statistica per i pazienti trattati con IFX, sebbene sia stato possibile dimostrare una correlazione tra i TL a 54 settimane, il MH e la deep remission.
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