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• epatocarcinoma
• esiti clinici
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Il carcinoma epatocellulare (Hepatocellular Carcinoma, HCC) è la neoplasia epatica più comune per incidenza, la quinta neoplasia negli uomini e la settima nelle donne. Insorge prevalentemente in pazienti con cirrosi epatica, di cui rappresenta una delle principali complicanze. Questo spiega la stretta correlazione fra distribuzione geografica dell’HCC ed epidemiologia della sottostante epatopatia: attualmente, le aree ad alta endemia per l'infezione da virus dell'epatite B (HBV), che ha un potenziale oncogenetico diretto, hanno la più elevata incidenza di HCC. L'infezione da virus dell'epatite C (HCV), l’abuso alcolico e la sindrome metabolica (in particolare l'iperinsulinismo) sono altri importanti fattori di rischio.
Obiettivo dello studio è stato analizzare l’influenza dell’eziologia dell’epatopatia cronica sullo stadio della cirrosi e sulle caratteristiche dell’HCC alla diagnosi e sugli esiti clinici (sopravvivenza, causa di morte) in una coorte di pazienti osservati consecutivamente dal 2000 al 2010 e seguiti prospetticamente presso l’Unità Operativa di Epatologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, centro di riferimento regionale per la Diagnosi e il Trattamento delle Epatopatie croniche e del Tumore del Fegato.
Pazienti. Sono stati ammessi nello studio 490 pazienti con diagnosi di HCC effettuata mediante istologia o imaging. Cinquantotto pazienti (11,8%) hanno sviluppato l’HCC durante il monitoraggio dell’epatopatia cronica presso l’UO Epatologia. Trecentootto pazienti (62,9%) sono giunti all’osservazione dopo il riscontro di lesione focale epatica o diagnosi di HCC e 109 (22,2%), al momento della prima osservazione presso l'UO, erano già stati sottoposti a trattamento del tumore. Complessivamente 366 (74,7%) pazienti sono stati seguiti per un periodo medio di 38,8 (±33,5) mesi. I restanti 124 pazienti (25,3%) hanno effettuato una sola valutazione in consulenza.
Risultati. Il 99.2% dei pazienti aveva un'epatopatia e il 96,3% era cirrotico. L’eziologia dell’epatopatia era virale nel 79% dei casi [314 (64,1%) pazienti anti-HCV positivi (+), 66 (13,5%) HBsAg+, 7 (1,4%) coinfetti (HBsAg/anti-HCV+)]; nel restante 21% dei casi (103 pazienti) l'epatopatia era non virale (da alcol e/o dismetabolica: obesità, dismetabolismo glucidico). L’infezione occulta da HBV [identificata dalla positività degli anticorpi anti-HBc in soggetti HBsAg negativi (-); dato disponibile su 294 dei 417 pazienti HBsAg negativi] era presente nel 32.4% e 42.6% dei pazienti rispettivamente anti-HCV- e anti-HCV+.
I pazienti HBsAg+ avevano un'età media più giovane (63,9 anni; p<0.001) ed erano prevalentemente maschi (93,9%; p<0,001) rispetto ai soggetti HBsAg-; alla diagnosi presentavano l'HCC oltre i criteri di Milano nel 40% dei casi rispetto al 25% dei pazienti anti-HCV+. Questi ultimi erano più anziani (69,4 anni), avevano avuto più frequentemente la diagnosi in corso di screening (67,6%) e la neoplasia era in uno stadio più precoce rispetto ai soggetti HBsAg+ e HBsAg/anti-HCV- (diametro medio della lesione 34 mm vs 42 e 40 mm; p=0,020). Nei pazienti HBsAg/anti-HCV- lo stadio della cirrosi alla diagnosi di HCC era più avanzato: solo il 68% era in classe A di Child-Pugh vs 79,9-81.8% negli altri gruppi (p=0,028), e il 35.9% aveva avuto episodi di scompenso clinico (vs 16,7-21,0%; p=0,003); l'HCC è stato diagnosticato in corso di screening solo in un terzo dei casi (p<0,001), e rientrava nei criteri di Milano meno frequentemente che nei pazienti anti-HCV+ (61,9% vs 75%).
L’influenza dell’infezione occulta da HBV sulle caratteristiche basali e sull’outcome clinico è stata valutata in un sottogruppo di 228 pazienti. Tra i pazienti anti-HCV+, quelli anti-HBc+ presentavano livelli di ALT più bassi (≥2,5x in 32,8% vs 55%) e meno frequenti episodi di scompenso clinico (6,2% vs 17,9%). Al contrario, tra i pazienti con epatopatia cronica non virale, quelli anti-HBc+ presentavano più elevata attività biochimica (ALT ≥2,5x in 15,4% dei casi vs 0,0%), la diagnosi di HCC era stata posta più spesso in corso di screening (72,7% vs 28,1%), ma un trattamento dell’HCC era stato effettuato meno frequentemente (69,2% vs 85,7%). In questi pazienti la causa di morte prevalente era stata la progressione dell’HCC (72,7%), mentre il 46,2% dei soggetti anti-HBc negativi era morto per cause extraepatiche. Complessivamente, il tasso di mortalità per progressione dell’epatocarcinoma ha mostrato un andamento decrescente dai pazienti HBsAg+ (87,5%) ai non virali/anti-HBc+ (72,7%), anti-HCV+/anti-HBc+ (68,7%), anti-HCV+/anti-HBc- (58,1%) e non virali/anti-HBc- (46,2%) (p=0,001). Il più basso tasso di mortalità per progressione della cirrosi nei pazienti HBsAg+ (<5%) rispetto ai soggetti anti-HCV+ (30%), nonostante uno stadio di funzionalità epatica al basale sovrapponibile, è verosimilmente dovuto al rallentamento della progressione dell'epatopatia indotto dal trattamento con antivirali messo in atto su tutti i pazienti con epatite cronica B.
L'analisi multivariata dei fattori indipendentemente associati alla sopravvivenza ha dimostrato come questa sia stata influenzata dall’invasione vascolare (p<0,001), dallo stadio della neoplasia alla diagnosi [lesione singola ≤2 cm vs lesione singola ≤5 cm o multipla entro i criteri di Milano vs lesione singola/multipla oltre i criteri di Milano vs lesione massiva/diffusa; p=0,001], dallo stadio della funzionalità epatica secondo Child-Pugh (p=0,002), dalla presenza di valori di AFP >20 ng/mL (p=0,011) e dalla presenza di infezione occulta da HBV (vs HBsAg+ o HBsAg/anti-HBc-; p=0,039). Abbiamo, quindi, elaborato uno score prognostico basato sulle cinque variabili su indicate e su un ulteriore parametro, l’ipertensione portale, che ha dimostrato una significatività statistica vicina al valore soglia (p=0,052). Abbiamo così identificato 3 classi di punteggio che, in base alle caratteristiche al momento della diagnosi, ben discriminano gruppi di pazienti con differenti curve di sopravvivenza. In questa coorte di pazienti il nuovo score ha dimostrato una performance migliore di quella ottenuta applicando lo score prognostico CLIP.
Conclusioni. Le principali acquisizioni dello studio sono la dimostrazione che l'eziologia dell'epatopatia sottostante e lo stato dell'infezione da HBV (HBsAg+; HBsAg-/anti-HBc+; HBsAg-/anti-HBc-), oltre ai fattori già noti (stadio della cirrosi e dell’HCC), influenzano significativamente la sopravvivenza e la causa di morte nel paziente affetto da HCC. I pazienti HBsAg positivi sono per lo più maschi, sviluppano in età più giovane il tumore, che costituisce la causa di morte nella maggior parte dei casi: questi pazienti sono i migliori candidati per opzioni terapeutiche più aggressive e radicali dell'HCC. Nei pazienti anti-HCV positivi il rapporto maschi/femmine è più equilibrato, il tumore si sviluppa più tardivamente, e la morte può sopraggiungere sia per la progressione dell’epatocarcinoma che della cirrosi: in questi pazienti è quindi necessaria una valutazione molto accurata delle caratteristiche sia della cirrosi che dell’HCC per definire la migliore strategia di trattamento. Nei pazienti con epatopatia cronica non virale, in cui la cirrosi è causata principalmente dalla steatoepatite associata a comorbidità (diabete, obesità) o all’alcol, l’HCC si sviluppa in età intermedia rispetto ai due prototipi precedenti; sia la cirrosi che l’epatocarcinoma presentano uno stadio più avanzato alla diagnosi e la causa di morte è legata in quasi la metà dei casi alla progressione della cirrosi e alle comorbidità extraepatiche (in particolare nei soggetti anti-HBc negativi). I nostri dati indicano come nei pazienti con epatopatia non virale il rischio neoplastico sia spesso sottostimato, infatti i pazienti non sono sottoposti ad adeguato programma di sorveglianza e conseguentemente la diagnosi non viene effettuata tempestivamente. Infine, lo score diagnostico da noi sviluppato, se convalidato su coorti esterne, potrà rappresentare un utile strumento per personalizzare l'approccio terapeutico nei pazienti con carcinoma epatocellulare nella pratica clinica e per stratificare i pazienti nell’ambito di studi clinici.