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Tesi etd-09242018-181206


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
BESSONOVA, OLHA
URN
etd-09242018-181206
Title
Il ruolo dei radicali liberi dell’ossigeno di origine mitocondriale nella disfunzione endoteliale delle piccole arterie diresistenza di pazienti con obesità severa
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Taddei, Stefano
correlatore Dott. Masi, Stefano
Parole chiave
  • obesità
  • endotelio
  • radicali liberi
  • stress ossidativo
Data inizio appello
16/10/2018;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
L’obesità rappresenta una condizione sempre più prevalente nella popolazione generale, come suggerito dall’Organizzazione Mondiale della Sanità che prevede un significativo incremento delle patologie connesse all’obesità nel corso dei prossimi 20 anni. Tra le patologie che si associano all’obesità quella sicuramente più frequente e invalidante è la malattia cardiovascolare. Sono diversi i meccanismi che nel paziente obeso determinano l’incremento del rischio di patologia cardiovascolare, tra questi quello il più precoce è rappresentato dalla disfunzione endoteliale. Viene definita come disfunzione endoteliale una condizione nella quale le cellule endoteliali che separano la parete vascolare dal torrente circolatorio vanno incontro ad attivazione e assumono un fenotipo pro-aterosclerotico.
L’alterazione più importante che si riscontra nella fisiologia endoteliale in seguito a sviluppo di disfunzione è la riduzione della biodisponibilità di ossido nitrico (NO), questo gas ha importanti funzioni nel controllo dell’omeostasi vascolare, inclusi il tono della parete, i processi di coagulazione, la proliferazione delle fibrocellule muscolari lisce e la produzione di molecole pro-infiammatorie. Una sua riduzione si associa ad alterazioni di tutti questi meccanismi di controllo dell’omeostasi vascolare.
Le tecniche che sono più comunemente utilizzate per identificare uno stato di disfunzione endoteliale valutano il deficit di risposta vasodilatatoria conseguente alla ridotta produzione di NO. Tali tecniche hanno dimostrato in molteplici studi come nel paziente obeso si sviluppi precocemente uno stato di disfunzione endoteliale di cui il deficit nella biodisponibilità di NO sembra rappresentare il determinante principale.
La ridotta biodisponibilità di NO nel paziente obeso è stata spesso attribuita a un’eccessiva produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) che interagendo velocemente con questo gas portano alla produzione di radicali nitrossido. Le diverse fonti di stress ossidativo che inducono questo stato di disfunzione endoteliale nel paziente obeso rimangono ancora poco chiare.
In questa tesi abbiamo analizzato il contributo alla disfunzione endoteliale della ridotta biodisponibilità di NO dovuta a due delle principali fonti di stress ossidativo intracellulare nel paziente obeso: NADPH ossidasi (NicotinamideAdenineDinucleotidePhosphate Oxidase) e mitocondri.
Per poterlo fare abbiamo utilizzato piccole arteriole di resistenza isolate dal tessuto adiposo sottocutaneo di pazienti obesi e di controlli. La funzione endoteliale è stata studiata con miografia a pressione tramite l’utilizzo di curve dose risposta all’acetilcolina (Ach). Per definire il contributo della NADPH ossidasi e dello stress ossidativo mitocondriale alla biodisponibilità di NO abbiamo utilizzato gp91ds-tat (un inibitore specifico di NAPH ossidasi) e mitoTEMPO (scavenger dello stress ossidativo di origine mitocondriale) verificando come si modificasse la vasodilatazione indotta dall’Ach in seguito ad incubazione delle arteriole con questi composti.
I risultati della tesi dimostrano come nel paziente obeso esiste uno stato di disfunzione endoteliale e come entrambi questi composti favoriscano la vasodilatazione. In termini assoluti, l’effetto vasodilatatorio del mitoTEMPO risultava superiore a quello ottenuto con NADPH ossidasi, suggerendo che lo stress ossidativo mitocondriale possa aver un ruolo superiore nell’indurre disfunzione endoteliale nel paziente obeso rispetto al contributo della NADPH ossidasi.
Questi risultati dimostrano per la prima vota l’importanza dei radicali liberi di origine mitocondriale nel favorire la disfunzione endoteliale del paziente obeso. Dato che composti in grado di ridurre la produzione di mtROS sono già disponibili in commercio e hanno già dimostrato la loro efficacia nel migliorare la funzione endoteliale nell’essere umano, i nostri risultati ne suggeriscono un’applicazione come possibile terapia di prevenzione della disfunzione endoteliale legata all’obesità.
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