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Tesi etd-09232010-104427


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
VANNI, SARA
URN
etd-09232010-104427
Title
Ottimizzazione e sintesi di derivati Tiazolidindionici e Tioidantoinici come inibitori selettivi di metalloproteasi
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Dott.ssa La Motta, Concettina
correlatore Dott. Morelli, Matteo
Parole chiave
  • thiazolidinedione
  • thiohydantoin
  • derivatives
  • MMP-13
  • carboxylic acid
  • osteoarthritis
  • collagenases
  • collagenase-3
  • MMPs
  • Inibitori
  • collagene
  • MMPI
  • TIMPs
  • ZBGs
  • ZBG
  • OA
  • collegenasi
  • collagenasi-3
  • osteoartrite
  • derivati tiazolidindionici
  • derivati tioidantoinici
  • matrix metalloproteinases
  • metalloproteasi
  • Zinc Binding Group
  • S1' pocket
Data inizio appello
13/10/2010;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
13/10/2050
Riassunto analitico
Le Metalloproteasi di Matrice (MMPs), appartenenti ad una grande famiglia enzimatica di<br>endopeptidasi calcio-dipendenti contenenti ioni zinco, sono prodotte prevalentemente dalle cellule<br>del tessuto connettivo e sono responsabili del rimodellamento tissutale e della degradazione della<br>grande maggioranza dei componenti della matrice extracellulare (collagene, elastina, gelatina,<br>glicoproteine di matrice e peptidoglicani) mediante catalisi dell’idrolisi di legami peptidici a livello<br>di specifiche sequenze amminoacidiche. In condizioni fisiologiche normali, ormoni, citochine<br>infiammatorie e fattori di crescita controllano e regolano l’espressione di questi enzimi, mentre<br>inibitori endogeni delle metalloproteasi (MMPIs) e inibitori tissutali delle metalloproteasi (TIMPs)<br>sono responsabili della regolazione della loro attività [1]. Una sovra espressione di MMPs dovuta<br>ad un’inefficienza dei meccanismi di controllo omeostatico nonchè alla perdita dell’equilibrio tra<br>attività delle MMPs e TIMPs, può causare l’insorgenza di varie patologie molto gravi quali morbo<br>di Alzheimer, artrite reumatoide ed osteoartrite, sclerosi multipla, invasione tumorale con<br>formazione di metastasi, cirrosi e fibrosi epatica, enfisema polmonare, periodontite, aterosclerosi,<br>ulcera gastrica, ecc. L’utilizzo di inibitori selettivi per specifiche metalloproteasi può portare al<br>controllo ed al miglioramento di queste malattie. Tuttavia il problema risiede proprio nella ricerca<br>della selettività poiché la maggior parte delle MMPs conserva caratteristiche strutturali comuni<br>come la presenza di uno ione zinco catalitico e molte uguaglianze nelle sequenze amminoacidiche<br>nel sito di legame. Gran parte degli inibitori delle MMPs riportati in letteratura possiede un gruppo<br>funzionale capace di chelare lo zinco catalitico presente nel sito attivo dell’enzima, lo Zinc-<br>Binding-Group (ZBG), ed una porzione planare e lipofila capace di occupare prevalentemente il sito<br>di legame S1’. I derivati in possesso di una funzione chelante di tipo idrossammico sono risultati gli<br>inibitori più potenti ed efficaci. Tuttavia, essi mostrano problemi di biodisponibilità e di tossicità<br>[2], spingendo così la ricerca verso la scoperta di nuove molecole capaci di ovviare a questi<br>problemi e di mostrare un’efficacia ed una selettività sempre maggiori. Il gruppo di ricerca presso il<br>quale ho svolto il mio lavoro di tesi collabora con un team di chimici modellistici dell’Università di<br>Napoli che si dedica alla ricerca di nuovi chemotipi quali inibitori selettivi di MMPs.<br>Focalizzandosi sull’isoenzima MMP-13 e sfruttando uno studio di docking basato sulla disponibilità<br>di strutture cristallizzate della proteina, sono stati individuati cinque nuovi derivati eterociclici quali<br>possibili lead per lo sviluppo di nuove classi di inibitori. ( Figura 1) [3]. L’obiettivo di questo lavoro<br>di tesi è stato l’ottimizzazione di due delle cinque strutture selezionate, la 2 a nucleo<br>tiazolidindionico e la 3 a nucleo tioidantoinico, che sono state modificate nelle loro caratteristiche<br>steriche ed elettroniche allo scopo di ottenere composti efficaci e selettivi. I prodotti progettati,<br>riportati in Figura 2, sono stati preparati secondo vie di sintesi che saranno descritte nel dettaglio in<br>sede di esame di laurea.<br>
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