ETD

• carboxylic acid
• collagenase-3
• collagenases
• collagenasi-3
• collagene
• collegenasi
• derivati tiazolidindionici
• derivati tioidantoinici
• derivatives
• Inibitori
• matrix metalloproteinases
• metalloproteasi
• MMP-13
• MMPI
• MMPs
• OA
• osteoarthritis
• osteoartrite
• S1' pocket
• thiazolidinedione
• thiohydantoin
• TIMPs
• ZBG
• ZBGs
• Zinc Binding Group

Le Metalloproteasi di Matrice (MMPs), appartenenti ad una grande famiglia enzimatica di
endopeptidasi calcio-dipendenti contenenti ioni zinco, sono prodotte prevalentemente dalle cellule
del tessuto connettivo e sono responsabili del rimodellamento tissutale e della degradazione della
grande maggioranza dei componenti della matrice extracellulare (collagene, elastina, gelatina,
glicoproteine di matrice e peptidoglicani) mediante catalisi dell’idrolisi di legami peptidici a livello
di specifiche sequenze amminoacidiche. In condizioni fisiologiche normali, ormoni, citochine
infiammatorie e fattori di crescita controllano e regolano l’espressione di questi enzimi, mentre
inibitori endogeni delle metalloproteasi (MMPIs) e inibitori tissutali delle metalloproteasi (TIMPs)
sono responsabili della regolazione della loro attività [1]. Una sovra espressione di MMPs dovuta
ad un’inefficienza dei meccanismi di controllo omeostatico nonchè alla perdita dell’equilibrio tra
attività delle MMPs e TIMPs, può causare l’insorgenza di varie patologie molto gravi quali morbo
di Alzheimer, artrite reumatoide ed osteoartrite, sclerosi multipla, invasione tumorale con
formazione di metastasi, cirrosi e fibrosi epatica, enfisema polmonare, periodontite, aterosclerosi,
ulcera gastrica, ecc. L’utilizzo di inibitori selettivi per specifiche metalloproteasi può portare al
controllo ed al miglioramento di queste malattie. Tuttavia il problema risiede proprio nella ricerca
della selettività poiché la maggior parte delle MMPs conserva caratteristiche strutturali comuni
come la presenza di uno ione zinco catalitico e molte uguaglianze nelle sequenze amminoacidiche
nel sito di legame. Gran parte degli inibitori delle MMPs riportati in letteratura possiede un gruppo
funzionale capace di chelare lo zinco catalitico presente nel sito attivo dell’enzima, lo Zinc-
Binding-Group (ZBG), ed una porzione planare e lipofila capace di occupare prevalentemente il sito
di legame S1’. I derivati in possesso di una funzione chelante di tipo idrossammico sono risultati gli
inibitori più potenti ed efficaci. Tuttavia, essi mostrano problemi di biodisponibilità e di tossicità
[2], spingendo così la ricerca verso la scoperta di nuove molecole capaci di ovviare a questi
problemi e di mostrare un’efficacia ed una selettività sempre maggiori. Il gruppo di ricerca presso il
quale ho svolto il mio lavoro di tesi collabora con un team di chimici modellistici dell’Università di
Napoli che si dedica alla ricerca di nuovi chemotipi quali inibitori selettivi di MMPs.
Focalizzandosi sull’isoenzima MMP-13 e sfruttando uno studio di docking basato sulla disponibilità
di strutture cristallizzate della proteina, sono stati individuati cinque nuovi derivati eterociclici quali
possibili lead per lo sviluppo di nuove classi di inibitori. ( Figura 1) [3]. L’obiettivo di questo lavoro
di tesi è stato l’ottimizzazione di due delle cinque strutture selezionate, la 2 a nucleo
tiazolidindionico e la 3 a nucleo tioidantoinico, che sono state modificate nelle loro caratteristiche
steriche ed elettroniche allo scopo di ottenere composti efficaci e selettivi. I prodotti progettati,
riportati in Figura 2, sono stati preparati secondo vie di sintesi che saranno descritte nel dettaglio in
sede di esame di laurea.