• leptina
• lipodistrofie
• lipodistrofie neonatali
• nesprina-2
• SYNE2

Le lipodistrofie sono un gruppo eterogeneo di sindromi rare, caratterizzate dalla parziale o totale assenza di tessuto adiposo sottocutaneo che non può essere conservato nei depositi sottocutanei ma va a localizzarsi in sedi ectopiche, prevalentemente a livello del fegato e del muscolo, determinando l’insorgenza di complicanze metaboliche come insulino-resistenza, diabete mellito, ipertrigliceridemia, sindrome dell’ovaio policistico ed epatomegalia steatosica. La perdita di tessuto adiposo determina una riduzione variabile dei livelli dell’ormone leptina, che interferisce con il segnale che regola le sensazioni di fame e di sazietà e porta ad iperfagia. Queste sindromi possono essere distinte in congenite o acquisite, in base all’eziologia ed in generalizzate o parziali, in base al grado ed alla distribuzione della perdita di tessuto adiposo. Le lipodistrofie congenite sono un gruppo di patologie estremamente rare e nonostante i notevoli progressi effettuati nell’identificazione dei geni responsabili delle forme più comuni, in alcuni pazienti con fenotipi peculiari, le basi molecolari della patologia rimangono poco chiare. La perdita di tessuto adiposo può essere evidente già alla nascita (lipodistrofia neonatale) in associazione a progeria e in questi casi l’eziologia è spesso sconosciuta.
In questa tesi descriviamo il caso di un neonato di sesso maschile, nato da genitori non consanguinei, affetto da una sindrome caratterizzata da assenza generalizzata di tessuto adiposo sottocutaneo, ritardo dello sviluppo psicosomatico e dell’accrescimento, con volto a forma triangolare, orecchie a basso impianto, pliche cutanee sottorbitarie e a livello delle commissure labiali, schisi del palato molle, macroglossia con protrusione linguale, addome globoso, criptorchidismo destro, micropene, ernia ombelicale, ernia inguinale bilaterale, acrocianosi, unghie piccole, brachidattilia con base allargata delle dita della mano, femore corto e sproporzione tra arti rizomelici e tronco. Al 3° mese di vita un aumento abnorme dell’appetito, una scarsa crescita in termini di peso ed altezza e l’aspetto distrofico diventavano molto evidenti. L’ecografia dell’addome mostrava epatomegalia con fegato normalmente strutturato che in seguito diventava progressivamente steatosico; la RMN dell’encefalo evidenziava asimmetria della girazione corticale parietale; gli esami ematochimici rilevavano elevati valori di trigliceridemia, fino a 1577 mg/dl (v.n. <150) e livelli indosabili di leptina sierica (<0,2 ng/ml). Sulla base del fenotipo del paziente, delle indagini di laboratorio e degli esami strumentali, venivano studiati i geni noti responsabili delle forme di lipodistrofia congenita generalizzata (BSCL1, AGPTA2 e CAV1) e di altre forme di lipodistrofia e progeria (LMNA) mediante sequenziamento con metodo Sanger. I risultati di questa analisi non evidenziavano la presenza di mutazioni patogenetiche. Per approfondire la ricerca delle possibili alterazioni causa della malattia, veniva effettuato il sequenziamento dell’esoma utilizzando Illumina NextSeq500, che rilevava la presenza di due varianti eterozigoti nel gene SYNE2: la prima (c.18632C>T), responsabile di un cambiamento aminoacidico (p.T89M), condivisa con il padre e la seconda (c.20410G>A), anch’essa con impatto sulla struttura proteica (p.D326N), condivisa con la madre. La mutazione p.T89M, classificata come patogenetica per la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss (EDMD) nel ClinVar Database, è stata precedentemente riportata in due famiglie con EDMD. Il gene SYNE2 codifica per la nesprina-2, una proteina appartenente ad una famiglia di proteine strutturali, che forma il complesso LINC (LInker of Nucleoskeleton-and-Citoskeleton) a livello della membrana nucleare, in associazione al dominio SUN, alla lamina A/C ed all’emerina. Tale complesso collega il nucleoscheletro al citoscheletro ed è coinvolto nel mantenimento dell’architettura cellulare e nucleare, nella modulazione dell’espressione genica e nella meccanotrasduzione.
In conclusione, in questa tesi descriviamo una sindrome caratterizzata da lipodistrofia generalizzata, grave ritardo dello sviluppo neurosomatico e dismorfismi multipli che potrebbe essere causata da un’eterozigosi composta nel gene SYNE2.