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Negli ultimi anni, uno degli obiettivi principali della ricerca in oncologia è stato lo studio dei fattori predittivi di efficacia e di resistenza ai trattamenti, in particolare da quando sono stati introdotti nella pratica clinica i farmaci a bersaglio molecolare.
La disponibilità di più agenti diversi tra loro ha reso sempre più rilevante l’individuazione di fattori predittivi di resistenza intrinseca e acquisita, allo scopo di ottimizzare la scelta della terapia per ogni singolo paziente, in ogni momento della sua storia clinica.
Il farmaco antiangiogenico bevacizumab si è dimostrato efficace nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico, e ad oggi la maggior parte di questi riceve in 1a linea bevacizumab in associazione alla chemioterapia.
E’ stato ampiamente dimostrato che la “pressione farmacologica” induce cambiamenti dinamici nelle cellule tumorali, che sviluppano meccanismi di resistenza al trattamento: infatti, dopo una prima fase di risposta, in cui la malattia può regredire o stabilizzarsi, il tumore diviene “resistente” e riprende la sua crescita.
Il panorama delle opzioni da utilizzare al momento della prima progressione, e quindi nella 2a linea di trattamento è in continua evoluzione, e due importanti studi di fase III (TML e BEBYP) hanno recentemente dimostrato che la prosecuzione di bevacizumab oltre la progressione di malattia può essere una strategia efficace.
Sulla base delle evidenze di studi precedenti, di laboratorio e clinici, che hanno dimostrato la variazione dei livelli plasmatici di alcuni fattori angiogenici in relazione al trattamento con bevacizumab, abbiamo condotto un’analisi farmacodinamica su una coorte di pazienti arruolati nello studio di fase III BEBYP. Lo studio clinico ha incluso 185 pazienti randomizzati a proseguire o meno bevacizumab dopo la progressione ad un regime di terapia di 1a linea già comprendente bevacizumab.
L’obiettivo della presente analisi era descrivere la modulazione plasmatica di diversi fattori angiogenici (sVEGFr2, PlGF, PDGF-C, sTie-2, Ang-2, bFGF) durante la terapia, le eventuali differenze in base al braccio di trattamento (con o senza bevacizumab) ed il potenziale prognostico/predittivo di tali determinanti molecolari.
La prima evidenza riscontrata conferma l’effetto della somministrazione di bevacizumab sui livelli plasmatici di alcuni fattori angiogenetici. In particolare, i livelli di PlGF aumentano durante il trattamento con chemioterapia+bevacizumab, e non nel gruppo che riceve solo chemioterapia. Il rialzo dei livelli di PlGF potrebbe spiegare la capacità delle cellule tumorali di attivare vie di segnale alternative a quelli di VEGF.
In secondo luogo, il nostro studio ha rilevato come nei pazienti con elevati livelli plasmatici basali di sVEGFr2, rispetto alla concentrazione mediana, si ottenga un beneficio significativo dalla prosecuzione di bevacizumab in termini di prolungamento della sopravvivenza libera da progressione. Quest’ultimo dato è corroborato dalla significatività del test d’interazione.
I dati così presentati suggeriscono quindi il possibile ruolo di sVEGFr2 come marker farmacodinamico di beneficio dalla prosecuzione di bevacizumab oltre la progressione.
Tali dati se ulteriormente confermati potrebbero indirizzare la scelta terapeutica rispetto al farmaco antiangiogenico da utilizzare nella 2a linea di trattamento, ovvero mentre i pazienti con alti livelli basali di VEGFr2 potrebbero beneficiare maggiormente dalla prosecuzione di bevacizumab, quelli con bassi livelli di tale fattore potrebbero essere candidati a strategie terapeutiche alternative.