• inibitori VEGFR-2
• tirosina chinasi
• VEGFR-2

L’angiogenesi rappresenta uno dei bersagli principali di nuovi composti antitumorali e molti farmaci anti-angiogenesi sono attualmente somministrati per la cura di molte neoplasie in fase avanzata. Gli studi sull’angiogenesi si basano sul presupposto che, prevenire la crescita di nuovi vasi sanguigni possa compromettere la vita delle cellule tumorali. Quindi lo scopo della terapia anti-angiogenica consiste nel stabilizzare la malattia e controllare la cancerogenesi, piuttosto che sradicare la massa tumorale come fanno chemioterapia e radioterapia.
Dallo studio delle basi molecolari del processo angiogenico è emerso che la via del Fattore di Crescita dell’Endotelio Vascolare (VEGF) rappresenta uno dei più importanti modulatori positivi di questo meccanismo fisiologico. I membri della famiglia VEGF hanno capacità sovrapposte di interagire con una serie di recettori tirosin chinasi: VEGFR-1 e VEGFR-2 (KDR), che sono prevalentemente espressi nelle cellule endoteliali e coinvolti principalmente nell’angiogenesi e il VEGFR-3, presente nei vasi linfatici dove, sembra, regolare la linfoangiogenesi. La dimostrazione che l’espressione del VEGF e dei relativi recettori sia correlata al grado di vascolarizzazione di svariati tumori sperimentali e clinici ha portato alla progettazione e allo sviluppo di agenti che bersagliano il pathway del VEGF: a partire dagli anticorpi monoclonali anti-VEGF, come il bevacizumab, alle piccole molecole ATP-competitive VEGF inibitrici, compresi composti eterociclici appartenenti a svariate classi. All’interno della classe delle pirimidine, quelle con una funzione anilinica inserita sul sistema pirimidinico hanno mostrato di avere effetti anti-angiogenici notevoli, e per tale motivo sono stati utilizzati come composti lead per la progettazione di nuovi inibitori competitivi del VEGFR-2.
In questo contesto, il mio lavoro di tesi ha riguardato la sintesi di composti polieteroeterociclici, caratterizzati da pirimidine fuse con i sistemi benzotiopirano e piridotiopirano in cui sono stati inseriti i sostituenti in posizione meta del sistema anilinico pendente.
La progettazione delle strutture sintetizzate è stata sviluppata in seguito ai risultati biologici e di molecular docking effettuati su composti analoghi di tipo benzotiopirano- e piridotiopirano-pirimidinico recentemente sintetizzati presso il laboratorio dove ho svolto la mia tesi sperimentale.
In particolare, sono stati inseriti in posizione meta oltre a Cl, ed OCH3, che erano gia presenti in posizione para in composti precedentemente sintetizzati, anche il Br, dato che numerosi inibitori del recettore VEGFR-2, descritti in letteratura, sono caratterizzati dalla presenza di questo tipo di sostituente.
La valutazione dell’attività antiproliferativa dei nuovi composti sintetizzati sarà effettuata in collaborazione con l’Università di Padova, e sarà condotta in vitro su varie linee cellulari: HeLa (adenocarcinoma della cervice uterina), A-431 (carcinoma squamoso), MSTO-211H (mesotelioma bifasico) e cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). Allo scopo di indagare il meccanismo d’azione responsabile dell’eventuale effetto antiproliferativo, sarà valutata la capacità dei composti di inibire l’attività tirosina chinasica del KDR per mezzo di un saggio effettuato su enzimi ricombinanti umani