• isotiocianato
• p53
• TSPO

I mitocondri giocano un ruolo chiave nella morte/sopravvivenza cellulare. La disfunzione mitocondriale è uno dei più comuni fenotipi delle cellule cancerose. La permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna (MMP)ed il successivo rilascio di proteine pro-apoptotiche nel citosol risulta l'evento più importante nell'induzione dell'apoptosi mitocondriale. E' stato proposto che i principali responsabili dell'MMP siano due tipi di canali: 1) il poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP), un megacanale che è costituito e modulato da varie proteine tra cui la Proteina Traslocatrice (TSPO); 2) ampi canali formati da un multidominio di proteine proapoptotiche della famiglia Bcl2, regolate da differenti proteine inclusa la proteina p53. La modulazione della funzionalità di MPTP rappresenta un importante target per lo sviluppo di farmaci antitumorali.
Recentemente sono state progettate e sintetizzate una nuova serie di molecole appartenenti alla classe degli indolilgliossildipeptidi, di cui sono state valutate la potenziale attività antitumorale e il meccanismo di azione, molecolare e cellulare. Tali molecole sono risultate in grado di attivare l’oncosoppressore p53 e la funzione proapoprotica della proteina Traslocatrice (TSPO).
Nell’ambito di questo lavoro di tesi i due composti più attivi sono stati selezionati per lo sviluppo di ligandi irreversibili portanti il gruppo elettrofilo isotiocianato.
La natura covalente del legame permette l’utilizzo di tali composti a concentrazioni inferiori vicine a quelle di affinità per la proteina target, abolendo gli effetti non specifici e permettendo quindi di attribuire gli effetti osservati all’interazione specifica con la proteina target.