• carcinoma midollare della tiroide (MTC)
• chirurgia pediatrica
• proto-oncogene RET
• sindromi MEN2
• terapia chirurgica

Il carcinoma midollare della tiroide (MTC) è un raro tumore che origina dalle cellule parafollicolari della tiroide che derivano dalla cresta neurale e producono calcitonina.
Rappresenta circa il 5-10% di tutti i tumori maligni tiroidei, la cui incidenza annuale nella popolazione pediatrica è 0.3-2 casi per 106 bambini (1 M:1 F).
Tale neoplasia si presenta in maniera sporadica nell’80% dei casi e nel rimanente 20% in forma eredo-familiare, nel contesto delle sindromi MEN 2 (Multiple Endocrine Neoplasia).
Questo studio pone l’attenzione su quest’ultimo tipo di presentazione in quanto essendo trasmesso per via ereditaria (autosomica dominante), rispetto alla forma sporadica, si presenta in età più precoce, infantile e adolescenziale. Inoltre, in tal caso il MTC è spesso bilaterale ed associato alla presenza di iperplasia delle cellule C, considerata una lesione pre-neoplastica.
Le suddette sindromi MEN 2 sono causate da una mutazione germinale attivante del proto-oncogene RET (REarranged during Transfection) che codifica per un recettore transmembranario ad attività tirosin-chinasica coinvolto in diversi processi cellulari. Tale mutazione, se trasmessa alla prole, si associa ad un rischio di sviluppare MTC pari al 100%. Nonostante tali sindromi siano tramesse per via ereditaria, una alta percentuale di casi di MEN 2 è dovuta a mutazioni de novo di RET, ossia non trasmesse dai genitori.
Vi è, in tali sindromi, una stretta correlazione tra genotipo e fenotipo, per cui sulla base della specifica mutazione codonica di RET, le manifestazioni cliniche e l’aggressività del MTC stesso variano. Possiamo distinguere, quindi, sulla base delle caratteristiche fenotipiche, tre entità cliniche distinte: la MEN 2A (caratterizzata dal coinvolgimento della tiroide, delle paratiroidi e del surrene), il FMTC (contraddistinto dall’interessamento esclusivo della tiroide ed oggi considerato una variante della MEN 2A) e la MEN 2B (caratterizzata dal coinvolgimento della ghiandola tiroidea, del surrene, dell’intestino e dalla presenza di caratteristiche fenotipiche peculiari).
Poiché alla base del MTC vi è la trasmissione per via familiare della mutazione di RET, si offre la possibilità, tramite screening genetico, di intervenire preventivamente su questi pazienti per scongiurare definitivamente l’eventuale insorgenza della neoplasia.
Finora l’unica strategia terapeutica potenzialmente curativa per il carcinoma midollare della tiroide è l’intervento chirurgico rappresentato dalla tiroidectomia totale associata a svuotamento del compartimento linfonodale centrale (di principio) e di quello laterocervicale in caso di necessità.

Nella prima parte della tesi, costituita da un unico capitolo, ci siamo occupati di fornire al lettore tutti gli strumenti utili alla comprensione dello studio, fornendo informazioni sulla tiroide (anatomia, embriologia) e sul carcinoma midollare della tiroide sviluppandolo in tutti i suoi aspetti, ponendo l’attenzione, in particolare, sulle forme familiari e i meccanismi molecolari-genetici sottostanti la malattia. Infine, abbiamo descritto l’iter diagnostico, il trattamento chirurgico (profilattico, curativo e la linfectomia), le complicanze associate all’intervento e il possibile trattamento non chirurgico (target therapy e diagnosi genetica pre-impianto).

La seconda parte della tesi consiste nel nostro studio basato sull’osservazione di 18 pazienti, 10 femmine e 8 maschi, di età inferiore ai 18 anni, affetti da MEN 2, durante il periodo che va dal mese di Gennaio 2005 al mese di Marzo 2018, diagnosticati e sottoposti ad intervento chirurgico della tiroide presso il nostro presidio ospedaliero.
Tali soggetti sono stati valutati dal punto di vista clinico, istopatologico, laboratoristico, strumentale e molecolare.

Lo scopo dello studio è valutare l’adesione da parte dei clinici e delle famiglie alle recenti linee guida, l’outcome a lungo termine dei soggetti sottoposti a trattamento chirurgico profilattico, l’efficacia terapeutica della tiroidectomia profilattica in rapporto a quella curativa, il confronto tra i soggetti con mutazioni de novo di RET e quelli in cui la mutazione è trasmessa per via ereditaria in termini di età al momento dell’intervento e outcome finale e, infine, l’insorgenza di complicanze chirurgiche.

I risultati ottenuti hanno dimostrato che tutti pazienti sottoposti a tiroidectomia profilattica sono andati incontro a remissione della malattia. In accordo alle linee guida ATA, l’indicazione chirurgica profilattica è scaturita dall’associazione del tipo di mutazione di RET, rilevata all’analisi genetica, e dei valori di calcitonina e della loro variazione nel tempo.
Un soggetto di tale gruppo, affetto da MEN 2A, ha mostrato l’insorgenza di feocromocitoma (metacrono) a distanza rispettivamente di 3 e 7 anni dall’intervento chirurgico.
Nei soggetti sottoposti, invece, a tiroidectomia curativa la malattia non è andata incontro a remissione: nel corso del follow-up tre soggetti hanno manifestato ripresa di malattia rispettivamente a livello linfonodale e polmonare. Si tratta di bambini affetti da MEN 2B causata da mutazioni de novo del proto-oncogene RET, pertanto, non è stato possibile effettuare lo screening genetico. Al momento della diagnosi, infatti, il MTC era già in fase avanzata (stadio IV) con metastasi a livello linfonodale.
Dall’indagine istopatologica del materiale resecato oltre ad essere valutata la presenza o meno di determinate caratteristiche quali ad esempio l’iperplasia delle cellule C, la uni o multifocalità, è emersa la presenza in due soggetti affetti da FMTC di microfocolai di carcinoma papillare, evento raro in quanto tale forma tumorale origina dalle cellule follicolari della tiroide. Inoltre, un paziente affetto da MEN 2B presentava un feocromocitoma bilaterale associato, motivo per cui è andato incontro a surrenectomia.
Tra i 18 pazienti posti in studio, l’ipoparatiroidismo è occorso in tre pazienti, due dei quali sottoposti a tiroidectomia totale associata a svuotamento del compartimento linfonodale centrale e latero-cervicale a causa della presenza di metastasi a tale livello. Inoltre, uno di questi ha mostrato lesione del nervo ricorrente con ipomotilità della corda vocale destra senza alcun effetto sulla voce.

Alla luce dei risultati ottenuti dal nostro studio, possiamo affermare che la migliore arma terapeutica per il carcinoma midollare della tiroide rimane la tiroidectomia profilattica: permette di previene l’insorgenza e consente un tipo di chirurgia meno estesa riducendo il rischio di complicanze post-operatorie. Inoltre, diventa fondamentale indirizzare i soggetti affetti da tali forme familiari presso centri di riferimento in quanto le complicanze sono ridotte a livelli minimi quando i chirurghi, specie quelli pediatrici, sono esperti.
Il supporto dei pazienti e delle relative famiglie da parte di una équipe multidisciplinare che comprenda oltre il chirurgo pediatra, l’endocrinologo, il pediatra anche lo psicologo e lo psichiatra è essenziale.
È importante anche sviluppare un metodo più semplice e meno dispendioso di PGD (diagnosi genetica pre-impianto) al fine di diffondere il suo utilizzo nella pratica comune.
Inoltre, ci auguriamo che una maggior profusione di sforzi nell’ambito della ricerca possa permettere il perfezionamento e la creazione di una target therapy ideale e specifica per ogni singolo paziente.
Ricercare le cause delle mutazioni de novo è determinante per mettere in atto una strategia terapeutica potenzialmente risolutiva.
Infine, l’impegno da parte di pediatri e medici di famiglia nel sensibilizzare i pazienti e le loro famiglie a sottoporsi al test genetico e nel riconoscere il fenotipo tipico della MEN di tipo 2B sono punti cruciali per poter dare una speranza di cura a tali soggetti.