• amiloidosi
• TTR

L’Amiloidosi è una malattia rara, causata da un anomalo deposito di materiale proteico fibrillare, amiloide, che si accumula nei tessuti e interferisce con il normale funzionamento dell’organismo. Le fibrille diventano insolubili attraverso un meccanismo sconosciuto che modifica la conformazione riportandole ad una struttura proteica secondaria.
Esistono vari tipologie di Amiloidosi che si dividono in due categorie principali: ereditaria o nativa.
Quella ereditaria è una patologia autosomatica dominante derivata dalle singole mutazioni puntiformi del gene che esprime la TTR. Quelle che derivano dalla TTR nativa invece sono definite SSA ( amiloidosi sistema senile) e non deriva da una mutazione genica ma è legata semplicemente all’invecchiamento dell’organismo.
La transtiretina è la molecola che causa la malattia. È una molecola composta da due parti speculari con un sito di legame caratterizzato da due substrati ciascuno, tasche chiamate HBP1,2,3,4, uno che svolge un piccolo legame interno alla struttura, alla quale si lega il gruppo fenolico e uno che permette un legame più grande esterno che svolge con la coda del T4. Questo legame permette alla molecola di rimanere in soluzione. È per questo che sono studiate strutture simulari a quella del T4 che potevano svolgere il legame con TTR permettendo l’aumento di energia libera di attivazione della dissociazione del tetramero, la tappa dopo la quale a inizio l’amiloidogenesi impedendo la formazione delle fibrille.
Di composti naturali che potessero svolere tale funzione sono stati studiati il Resveratrolo, epigallo-3-gallate, curcumina, genisteina e analoghi dei flavonoidi.
Per quanto riguarda la classe dei composti di natura sintetica sono stati studiati: Diclofenac e acido flufenamico. Composti che hanno anche azione antinfiammatiria che comporta controindicazioni per questo tipo di patologia.
Lo studio, effettuata dal gruppo di ricerca in cui ho svolto a mia tesi, si basa sull’analisi dei risultati precedentemente ottenuti della home made library di composti a struttura benzilossiminica costruita dal gruppo di ricerca. Le molecole scelte come composti modello sono i derivati degli acidi benzoici.
Le sintesi svolte sono state effettuate creando strutture che avessero come gruppi sostituenti sugli arili quali rispettivamente: su un anello è presente un gruppo trifluorometile o un atomo di Fluoro e sull’altro anello un gruppo carbossilico, che svolge un importante ruolo nell’interazione con la Lys15 e tale interazione permette un migliore posizionamento dell’alogeno presente sul secondo anello aromatico nel sito di legame.