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Tesi etd-09172014-115753


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
TARABUGI, CLAUDIA
URN
etd-09172014-115753
Title
Sintesi e valutazione funzionale di nuovi inibitori tirosin chinasici a nucleo imidazopiridinico come potenziali agenti anti-tumorali
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
relatore Dott. Coviello, Vito
Parole chiave
  • anti-tumorali
  • inibitori tirosin chinasici
Data inizio appello
08/10/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il lavoro sperimentale oggetto di questa tesi di laurea è stato dedicato alla sintesi ed alla valutazione funzionale di nuovi derivati eterociclici a nucleo 2,6-difenilimidazo[1,2-a]piridinico, sviluppati come potenziali agenti antitumorali.<br>I tumori solidi rappresentano la maggior parte dei tumori umani e si distinguono in tumori maligni e benigni, entrambi caratterizzati da due componenti di base: parenchima e stroma. Il primo è costituito da cellule neoplastiche, il secondo da tessuto connettivo e vasi sanguigni e rappresenta il sostegno del parenchima: è necessario, infatti, un adeguato apporto di sangue per la crescita e l’evoluzione dei tumori.1<br>L’angiogenesi, processo che porta alla formazione di nuovi vasi da vasi preesistenti, rappresenta una tappa obbligata nello sviluppo dei tumori solidi, senza la quale essi non superano i 2mm.<br>In condizioni fisiologiche, l’angiogenesi avviene durante lo sviluppo embrionale, la cicatrizzazione delle ferite e il ciclo mestruale ed è frutto di un bilancio tra fattori pro- e anti-angiogenici.<br>In condizioni patologiche, quali il cancro, l’equilibrio tra fattori promuoventi e inibenti l’angiogenesi viene meno. Le cellule tumorali che hanno sviluppato un fenotipo angiogenico sovraesprimono fattori pro-angiogenici e la nuova rete di vasi, penetrando nella massa tumorale, fornisce, da un lato, ossigeno e nutrienti necessari alla crescita e, dall’altro, rimuove le scorie metaboliche dal sito tumorale. Il microambiente dei tumori solidi è inoltre caratterizzato da una eterogeneità nella distribuzione dell’ossigenazione e l’ipossia rappresenta uno dei principali stimoli in grado di promuovere l’angiogenesi patologica e di indurre la sovraespressione del fattore di crescita VEGF.2<br>Il VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor, è uno dei più potenti fattori pro-angiogenici e la sua azione è mediata dall’interazione con il recettore tirosin chinasico VEGFR-2, espresso quasi esclusivamente a livello delle cellule endoteliali e sovraespresso in molti tumori solidi.3<br>Recenti studi hanno dimostrato anche il ruolo dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS) nel processo angiogenico. Questi, infatti, innescano la secrezione di VEGF, inducendo la proliferazione, la migrazione, la riorganizzazione del citoscheletro e la formazione del tubo vascolare.4<br>L’inibizione diretta e indiretta del processo angiogenico, realizzata attraverso rispettivamente il blocco della via di segnale regolata da VEGFR2 e la rimozione dei ROS, rappresenta una efficace strategia antitumorale in quanto consente di sopprimere il rifornimento alle cellule tumorali inibibendo così la crescita e la metastatizzazione della massa neoplastica.5<br>Diversi approcci strategici sono stati messi in atto per bloccare l’attività della proteina chinasi VEGFR2, il più sfruttato dei quali è certamente l&#39;uso di piccole molecole organiche capaci di competere con il cofattore, ATP, per il legame con il dominio catalitico della proteina stessa. Tra le numerose molecole descritte dalla letteratura, risultano interessanti quelle a nucleo imidazo[1,2-a]piridinico, che sono capaci di inibire la cascata di segnali che inducono angiogenesi.<br>L’attività di ricerca oggetto di questa tesi di laurea è stata quindi dedicata allo sviluppo di nuovi derivati eterociclici a nucleo imidazo[1,2-a]piridinico, variamente sostituiti nelle posizioni 2 e 6 del nucleo (Figura 1). In particolare, gruppi metossilici sono stati inseriti in varie posizioni sia sul fenile in posizione 2 che su quello in posizione 6 al fine di indagare le relazioni struttura-attività di questa nuova classe di molecole. Una volta ottenuti, i gruppi metossilici sono stati convertiti nelle corrispondenti funzioni ossidriliche, allo scopo di associare all’attività inibente la proteina chinasi VEGFR2 un’attività anti-ossidante. La sintesi dei derivati progettati e la valutazione della loro efficacia funzionale, realizzata mediante saggi in vitro, saranno discusse in sede di laurea.<br><br><br> <br>Figura 1: Derivati eterociclici a nucleo imidazopiridinico variamente sostituiti<br><br>Bibliografia<br>1. Robbins e Cotran. “Le basi patologiche delle malattie”, VII° edizione.<br>2. Tiziana Tonini, Francesca Rossi, Pier Paolo Claudio. “Molecular basis of angiogenesis and cancer”, Oncogene, 2003, 22, 6549-6556.<br>3. Neil R. Smith, Dawn Baker, Neil H. James, et al. “Vascular Endothelial Growth Factor Receptors VEGFR-2 and VEGFR-3 are localized primarily to the vasculature in human primary solid cancers”, Clinical Cancer Research, 2010, 16, 3548-3561.<br>4. Magdalena Tertil, Alicja Jozkowicz, Jozef Dulak. “Oxidative stress in tumor angiogenesis – Therapeutic targets”, Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 3877-3894.<br>5. Fleur Broekman, Elisa Giovannetti, Godefridus J Peters. “Tyrosine kinase inhibitors: multi-targeted or single-targeted?”, World Journal of Clinical Oncology, 2011, 2(2), 80-93.<br>
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